Revista científica digital INSPILIP Código ISSN 2588-0551
DOI: 10.31790/inspilip.v1i2.63
Citación
Villavicencio N, et al. (2017)
Eficacia de la terapia triple y
cuadruple en helicobacter pylori
y descripción de la resistencia a
los principales antimicrobianos.
Revista científica INSPILIP V.
(1), Número 2, Guayaquil,
Ecuador.
Correspondencia
Nadia Villaviciencio
Mail:nvillavicencio@inspi.gob.ec
Recibido: 10/08/2017
Aceptado:11/09/2017
Publicado:12/09/2017
El autor declara estar libre de cualquier
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Artículo revisión
antimicrobianos.
Efficacy of triple and quadruple therapy in helicobacter pylori
and description of resistance to the main antimicrobials
Nadia Villavicencio¹, Alba Alicia Trespalacios² Johana Salgado¹,
¹Especialización Microbiología Médica, Instituto Nacional de Investigación en Salud
Pública (INSPI) ²Grupo de enfermedades infecciosas. Departamento de Microbiología.
Facultad de Ciencias. Pontificia Universidad Javeriana
Resumen
Helicobacter pylori es una bacteria gram negativa que infecta a más del
50 % de la población mundial. Su erradicación sigue siendo un reto,
sobre todo por el aumento significativo de la prevalencia de la
resistencia a los antibióticos como causa fundamental de fracaso
terapéutico. Aunque el protocolo ideal de tratamiento no ha sido bien
definido, se considera que el umbral de respuesta a la terapia de
erradicación no debe ser inferior al 80 %. Es por esto que el presente
estudio tiene como objetivo revisar literatura a nivel mundial desde el
año 2010 al 2015, para evaluar la eficacia de la terapia triple y cuádruple
para la erradicación del H. pylori en relación a la duración del
tratamiento y la resistencia de la prevalencia a los principales
antimicrobianos.
Palabras clave: H. pylori, antibióticos, resistencia, terapias.
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Abstract
Helicobacter pylori is a gram-negative
bacterium that directly infects more than 50
% of world population Eradicate it or
diminish its increasing prevalence is still a
challenge because its presence is still related
with failed antibiotic treatments that create
resistance. Despite there isn’t an ideal
protocol for its treatment, the threshold of
response to eradication therapy should not
be less than 80%. This study compilates
world bibliographic information from 2010
to 2015; and it was made to determinate
triple and quadruple therapy efficiency in H.
pylori eradication, relating, treatment length,
prevalence and resistance for the principal
antimicrobial agents.
Key words: H. pylori, antibiotics,
resistance, therapy.
Introducción
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Helicobacter pylori es una bacteria
microaerofílica gram negativa, ureasa,
catalasa y oxidasa positivos, de crecimiento
lento, en forma de helicoidal, con
abundantes flagelos que le dan la motilidad
necesaria para soportar el peristaltismo
gástrico y penetrar en la mucosa del
estómago (1,2). Desde 1982 fue reconocida
por Robin Warren y Barry Marshall como
un agente causante de gastritis y úlcera
péptica (3). En todos los infectados produce
gastritis crónica, pero solo el 20 % de ellos
tendrá alguna enfermedad clínica. Del 10 a
20 % de los infectados durante su vida
tendrán riesgo de desarrollar úlceras
pépticas y 1-2 % de tener cáncer gástrico.
Un porcentaje menor (1 %) podrá presentar
dispepsia y 1/100.000 linfomas MALT (4).
La infección por Helicobacter pylori afecta
a más de 50 % de la población mundial, con
un aumento de la incidencia en los últimos
años y su prevalencia está fuertemente
relacionada con las condiciones
socioeconómicas. En países en vía de
desarrollo afecta a más del 80 % de los
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adultos, en contraste con 20 a 50 % en
países desarrollados.
Se adquiere en la infancia y si no se elimina
con antimicrobianos, persiste durante la vida
del individuo (4,5).
Después de casi 30 años de su descripción
los investigadores no han definido el
protocolo ideal de tratamiento, aunque está
bien establecido y unánimemente aceptado
que el umbral de respuesta a la terapia de
erradicación no debe ser inferior al 80 %.
(6) En los tratamientos de erradicación
recomendados por el consenso Maastricht
IV, como tratamiento de primera línea en
regiones con resistencia a la claritromicina
menor del 15 a 20 %, se ha recomendado la
terapia triple estándar por 7 a 14 días,
combinando un inhibidor de bomba de
protones (IBP), con claritromicina (500 mg
dos veces al día), y metronidazol (500 mg
dos veces al día) o amoxicilina (1 g dos
veces al día) o la terapia cuádruple, con
bismuto (120 mg cuatro veces al día) como
una alternativa, mientras que la terapia triple
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con levofloxacina (500 mg dos veces al día)
se recomienda como segunda línea (7). Un
estudio local que evaluó la efectividad de la
triple terapia mostró tasas de éxito
satisfactorias del 90 % hace casi 10 años
(8), sin embargo, los datos más recientes
muestran que la terapia triple estándar ha
perdido eficacia y a menudo permite la
curación de solo el 70 % de los pacientes,
que es muy por debajo de lo que debería
esperarse para una enfermedad infecciosa
(7).
Hay varias explicaciones para la
disminución de la eficacia de la terapia
triple estándar: el incumplimiento, la alta
acidez gástrica, alta carga bacteriana, el tipo
de cepas, pero la más importante es el
aumento de la resistencia de H. pylori a
claritromicina por el amplio uso de los
antibióticos macrólidos en las infecciones
respiratorias (7,9). Existen muchas dudas
con respecto a la óptima duración de la
triple terapia. Cuatro metanálisis que se
llevaron a cabo produjeron resultados muy
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similares, es decir, un tratamiento de 10 días
mejora la tasa de erradicación por
4 % y un tratamiento de 14 días mejora la
tasa de erradicación por 5-6 %, en
comparación con un tratamiento de 7 días
(7). El grupo europeo para el estudio del H.
pylori recomienda un mínimo de 7 días al
igual que el segundo consenso Asia-
Pacífico, así como los datos obtenidos en
Japón, China, Singapur (7, 10). Las guías
americanas sugieren un tratamiento más
prolongado, por 10 a 14 días (11).
Aunque los estudios sobre Helicobacter
pylori se han llevado a cabo desde hace
muchos años, la erradicación sigue siendo
un reto, sobre todo por el aumento
significativo de la prevalencia de la
resistencia a los antibióticos como causa
fundamental de fracaso del tratamiento
erradicador (12,13). La tasa de erradicación
baja y una tasa de reinfección considerable
(20
%) indican la importancia de controlar H.
pylori como un problema de salud
importante. Hay varias razones que se
atribuyen a la resistencia bacteriana a los
antimicrobianos: i) una propiedad intrínseca
relacionada con una mutación producida en
los genes cromosómicos, ii) la adquisición
de genes foráneos a través de elementos
genéticos móviles, iii) uso incontrolado de
antimicrobianos (14). Entre los antibióticos
más utilizados para la erradicación de H.
pylori se encuentra la amoxicilina,
claritromicina, tetraciclina, metronidazol,
levofloxacina, pero su uso está determinado
según las condiciones de resistencia de la
cepa con la que está infectado el paciente y
en algunas veces de la patología.
La resistencia a metronidazol se debe a la
mutación en el gen rdxA, que codifica una
enzima que reduce el Mtz en metabolitos
activos y la resistencia de H. pylori a este
antimicrobiano; se ha relacionado con el uso
frecuente en enfermedades parasitarias,
infecciones dentales, la cual puede aumentar
en mujeres por su uso en infecciones
ginecológicas (14, 15, 17).
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La claritromicina es un macrólido sintético,
que inhibe la síntesis de proteínas
bacterianas al unirse a la subunidad
ribosomal 50s e inhibe la translocación del
ARN de transferencia que se utiliza en la
síntesis de polipéptidos, es ampliamente
utilizado, pero ha presentado diversas
mutaciones puntuales en el dominio V del
gen 23S ARN ribosomal en la región
A2143G y A2142G que afecta la actividad
peptidil transferasa (14,18).
En cuanto a resistencia a la Amoxicilina
(Amx), existen pocos reportes acerca de las
causas moleculares relacionadas con la
resistencia del microorganismo a este
betalactámico. Una mutación ocurre en el
gen PBP-1A se ha encontrado como una
causa primaria de la resistencia bacteriana a
este antibiótico (14).
Se han propuesto varios factores de
resistencia de H. pylori a tetraciclina como
son absorción del antibiótico, inactivación
enzimática de la tetraciclina e incremento de
bombas de expulsión, sin embargo, el
mecanismo más estudiado es la mutación en
el gen 16S rDNA, que codifica para el ácido
ribonucleico ribosomal 16S de la subunidad
30S del ribosoma bacteriano. Las
mutaciones se producen fundamentalmente
en el triplete de bases adenina, guanina y
adenina de las posiciones 926 a la 928
(AGA926-928), responsable de los altos
niveles de resistencia de H. pylori a
tetraciclina (1,19).
En la levofloxacina la resistencia se debe a
la mutación en los genes gyrA y gyrB, que
actúan rompiendo las cadenas del
cromosoma bacteriano e impiden la
replicación y transcripción del DNA
bacteriano. En regiones de países
desarrollados, en donde la tasa de resistencia
a claritromicina es alta, la efectividad del
tratamiento de primera línea IBP-LA es
superior a IBP- CA. (3, 14,20)
Existen grandes variaciones en la
prevalencia de resistencia a claritromicina y
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metronidazol, y, en menor medida, a
amoxicilina y tetraciclina; no obstante, la
susceptibilidad de H. pylori a los
antibióticos puede ser muy variable en
determinadas zonas geográficas de un
mismo país, así como entre los distintos
países, siendo influenciado directamente por
el uso previo de estos medicamentos
(15,16). Los estudios presentan bastante
heterogeneidad con importantes diferencias;
un estudio realizado en Latinoamérica y el
Caribe por Martínez J.D., en 2014 indica la
prevalencia sobre resistencia in vitro a los
antibióticos más empleados en los esquemas
de erradicación de H. pylori, cuya
resistencia para metronidazol fue de 65,7 %,
para amoxicilina de 6,5 %, para
claritromicina de 14 %, para tetraciclina de
8,3 % y para levofloxacina de 3,9 %. Es por
esto que el presente estudio tiene como
objetivo revisar literatura a nivel mundial
desde el año 2010 al 2015, para evaluar la
eficacia de la terapia triple y cuádruple para
la erradicación del H. pylori en relación a la
duración del tratamiento y la resistencia de
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la prevalencia a los principales
antimicrobianos.
Metodología
Para la búsqueda de los artículos se realizó
una exploración en diferentes bases de datos
(Pubmed, Elselvier, Medline, Cochrane,
Scielo) utilizando palabras claves como
Helicobacter pylori, terapia triple, terapia
cuádruple, prevalencia, resistencia a
antimicrobianos, eficacia y tratamiento, de
estudios publicados desde el año 2010 hasta
el 2015, escritos en inglés y español.
Criterios de inclusión
- Ensayos clínicos aleatorizados y no
aleatorizados
- Evaluación de las tasas de
erradicación de la terapia triple y
cuádruple
- Infección por Helicobacter pylori
sin tratamiento previo o con hasta
dos fallas terapéuticas.
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- Erradicación confirmada al menos
por una prueba diagnóstica realizada
como mínimo 4 semanas después de
la toma de la última medicación
Reporte de la eficacia de la
erradicación en análisis por
infección a tratar y en análisis por
protocolo
- Ensayos que presenten prevalencia
de la resistencia de Helicobacter
pylori a los antimicrobianos o que
reporten mutaciones relacionadas
con su resistencia
- Ensayos que estudiaron resistencia
in vitro de H. pylori a los
antibióticos más utilizados en los
esquemas de tratamiento.
Criterios de exclusión
- Ensayos clínicos que evalúan
pacientes con múltiples fallas
previas de tratamiento
- Estudios que usen diferentes
medicamentos y duraciones de las
terapias
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- Estudios que no se describan
claramente las terapias y los
mecanismos de resistencia utilizados
- Estudios donde no se pueda
diferenciar el número de
pacientes tratados y/o curados
- Reportes de tesis doctorales,
revisiones o cualquier otro tipo de
estudio que no presentaran datos
claros de lo que se está investigando.
Proceso de selección de artículos
Una vez que los artículos fueron
verificados que cumplen con los criterios
de inclusión se estableció una tabla con
diferentes variables para poder resumir lo
más importante de cada artículo.
El análisis por protocolo se realiza de acuerdo
con el tratamiento al que fueron sometidos y
los que se adhirieron a cada paciente
independientemente de la dosificación dada, y
el análisis por intención
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a tratar están todos los pacientes que erradicación se resumió y detalló la eficacia
iniciaron la terapia que fueron añadidos de los ensayos clínicos y se usó una p<0.05
inicialmente con o sin aleatorización, por lo para la significancia estadística en todas las
tanto, con la proporción reportada de terapias utilizadas.
Resultados
134 artículos se
identificaron en la
búsqueda inicial
69 artículos se descartaron por no cumplir
con los objetivos, estudios en niños, que estén
en otro idioma y que no se pueda recolectar la
información por no estar completa y no poder
acceder a ellos.
Al final de la búsqueda fueron
incluidos 32 estudios para el
objetivo del estudio
31 estudios fueron eliminados por no cumplir con criterios de
inclusión, porque usaron terapias diferentes o incluyeron terapias
concomitantes o de rescate, que hayan tenido más de dos fallas
terapéuticas o erradicación en menos de 4 semanas y que no se
describan los mecanismos de resistencia encontrados.
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De los 32 estudios se obtuvo un total de 7.227 participantes, los mismos que cumplían los
criterios de inclusión, por lo que se resumen a continuación:
Tabla 1. Terapia triple con duración de 7, 10 y 14 días
Terapia triple: IBP + AMO + CLA
AÑO
PAÍS
MUESTRA
TERAPIA TRIPLE
Erradicación (%) (ITT)IC 95%
Erradicación (%) (PP) IC 95 %
REF
ÁFRICA
2012
TÚNEZ
46
OM 20 mg/12h + AM 1
32/46 (69,6)
(22)
g/12h + CL 500 mg/12h
TASA TOTAL DE ERRADICACIÓN POR 7 DÍAS
69,6
EUROPA
2011
ALEMANIA
222
1) OME+AMO+CLA
123/222 (55 %)
(23)
2011
TURQUÍA
37
OME 20 mg/12h + LEV 500 mg/12h + AMO 1
4/37 (37,83 %)
14/34 (41,17 %)
(24)
g/12h
TASA TOTAL DE ERRADICACIÓN POR 7 DÍAS
49,03
41,17
LATINOAMÉRICA
2012
COLOMBIA
149
OME 20 mg/12h + AMO 1 g/12h + CLA
101/149 (67,8 %)
98/136 (72,05 %)
(25)
500 mg/12h
2010
BRASIL
493
OME 20 mg/12h + AMO 1 g/12h + CLA
408/493 (82,7 %)
437/493 (88,8 %)
(26)
500 mg/12h
TASA TOTAL DE ERRADICACIÓN POR 7 DÍAS
79,28
85,06
Terapia triple: IBP + CLA + MET. ALERGIA A PENICILINA
EUROPA
2010
ESPAÑA
50
OME 20 mg/12h + CLA 500 mg/12h + MET 500
27/50 (54 %)
27/49 (55 %)
(27)
mg/12h
2015
ESPAÑA
112
1) OME+ CLA + MET
1) 64/112 (57 %)
1) 62/105 (59 %)
(28)
TASA TOTAL DE ERRADICACIÓN POR 7 DIAS
56,17
57,79
Terapia triple: IBP + AMO + MET
AFRICA
2012
TÚNEZ
39
OM 20 mg/12h + AM 1 g/12h + ME 500
19/39 (48,7)
(22)
mg/12h
TASA TOTAL DE ERRADICACIÓN PARA TT 7 DÍAS
48,7
Terapia triple: IBP + AMO + LEV
AÑO
PAÍS
MUESTRA
TERAPIA TRIPLE
Erradicación (%) (ITT) IC 95
Erradicación (%) (PP) IC 95
REF
%
%
EUROPA
2011
TURQUÍA
60
LEV 500 mg/24h + AM 1 g/12h +
36/60 (60 %)
(29)
IBP/12h
2011
TURQUÍA
60
LEV 500 mg/12h + AM 1 g/12h +
36/50 (72 %)
(29)
IBP/12h
TASA TOTAL DE ERRADICACIÓN POR 10 DÍAS
65,45
Terapia triple: IBP + AMO + CLA
LATINOAMÉRICA
2012
COLOMBIA
144
OME 20 mg/12h + AMO 1 g/12h
107/144 (74,3 %)
99/122 (81,14 %)
(25)
+ CLA
2011
BRASIL
201
OME 20 mg/12h + AMO 1 g/12h
164/201 (88,6 %)
(26)
+ CLA
2013
COLOMBIA
160
OME 20 mg/12h + CLA 500
68,8 % (110/160)
1)71,9% (105/146)
(30)
mg/12h + AMO 1 gr/12h
2013
COLOMBIA
157
OME 20mg/12h + LEV
84,1 % (132/157)
89,3 % (125/140)
(30)
500mg/12h + AMO 1gr/12H
TASA TOTAL DE ERRADICACIÓN POR 10 DÍAS
77,49
80,64
Terapia triple: IBP + CLA + LEV. ALERGIA A PENICILINA
EUROPA
2010
ESPAÑA
15
OME 20 mg/12h + CLA 500
11/15 (73 %)
11/15 (73 %)
(27)
mg/12h + LEV 500 mg/12h
2015
ESPAÑA
105
PPI+CLA+LEV
67/105 (64 %)
(28)
TASA TOTAL DE ERRADICACIÓN POR 10 DÍAS
65,00
73,33
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Código ISSN 2588-0551
DOI:
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Terapia triple: IBP + AMO + CLA
AÑO
PAÍS
MUESTRA
TERAPIA TRIPLE
Erradicación(%) (ITT) IC 95%
Erradicación (%) (PP) IC 95 %
REF
LATINOAMÉRICA
2011
LATINOAMÉRICA
488
LAN 30 mg/12h +
401/488
(31)
(Chile,
AMO 1 g/12h +
(82,17 %)
Colombia,
CLA 500 mg/12h
Costa Rica,
Honduras,
Nicaragua, y
México)
TASA TOTAL DE ERRADICACIÓN POR 14 DÍAS
82,17
EUROPA
2011
TURQUÍA
91
LAN 30 mg/12h +
1) 52/91
1) 52/89
(24)
AMO 1 g/12h +
(57,14 %)
(58,43 %)
CLA 500 mg/12h
TASA TOTAL DE ERRADICACIÓN POR 14 DÍAS
57,14
58,43
Tabla 2. Terapia cuádruple con duración de 7, 10 y 14 días
Terapia cuádruple: IBP+BIS+TET+MET
AÑO
PAÍS
MUESTRA
TERAPIA CUADRUPLE
Erradicación (%) (ITT) IC
Erradicación (%) (PP) IC
REF
95%
95%
ASIA
2010
COREA DEL SUR
112
ESO 20 mg/12h + BIS
72/112 (64,3 %)
71/92 (77,2 %)
(32)
300/6h + TET 500 mg/6h
+ MET 500 mg/8h
2011
TAIWÁN
58
ESO 40 mg/12h + BIS
47/58 (81 %)
35/55 (64 %)
(33)
120/6h + TET 500 mg/6h
+ MET 250 mg/6h
TASA TOTAL DE ERRADICACIÓN TC 7 DÍAS EN ASIA
70,00
72,11
EUROPA
2013
ESPAÑA
66
3) BIS 120mg/6h + TET 500mg/6h) +
46/66 (70 %)
(5)
MET
TASA TOTAL DE ERRADICACIÓN TC 7 DÍAS EN ASIA
70,00
Terapia cuádruple: IBP+BIS+TET+AMO
ASIA
2011
TAIWÁN
62
ESO 40 mg/12h + BIS
38/62 (61,29 %)
49/59 (83,05 %)
(33)
120/6h + TET 500 mg/6h
+ AM 500 mg/6h
TASA TOTAL DE ERRADICACIÓN TC 7 DÍAS EN ASIA
61,29
83,05
Terapia cuádruple: IBP+BIS+TET+MET
AÑO
PAÍS
MUESTRA
TERAPIA CUÁDRUPLE
Erradicación (%) (ITT) IC 95
Erradicación (%) (PP) IC 95
REF
%
%
EUROPA
2015
ESPAÑA
50
PPI+BIS+TET+MET
37/50 (74%)
37/49 (75 %)
(28)
2013
ESPAÑA
66
BIS 120mg/6h + TET
38/66 (57,1 %)
(5)
500mg/6h) + MET
500mg/8 h + IBP C/12h
2011
ALEMANIA
218
OME+BIS+MET+TET
174/218 (80%)
(23)
2014
FRANCIA
89
BIS 140 mg/6h + TET
82/89 (93,2 %)
84/89 (94,7 %)
(34)
125 mg/6h + MET
125 mg/6h + OME 20
TASA TOTAL DE ERRADICACIÓN POR 10 DÍAS
82,07
79,41
Terapia cuádruple: IBP+BIS+TET+MET
AÑO
PAÍS
MUESTRA
TERAPIA CUÁDRUPLE
Erradicación (%) (ITT) IC
Erradicación (%) (PP) IC
REF
95%
95%
ASIA
2010
COREADELSUR
112
ESO 20 mg/12h + BIS 300/6h + TET 500
95/115 (82,61 %)
88/94 (93,62 %)
(32)
mg/6h + MET 500 mg/8h
TASA TOTAL DE ERRADICACIÓN POR 14 DÍAS
82,61
93,62
EUROPA
2013
ESPAÑA
66
BIS 120mg/6h + TET
46/66 (70%)
(5)
500mg/6h) + MET
500mg/8 h + IBP C/12h
TASA TOTAL DE ERRADICACIÓN POR 14 DÍAS
70,00
10/24
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Tabla 3: Frecuencia de resistencia de Helicobacter pylori frente a metronidazol,
amoxicilina, claritromicina, tetraciclina
y levofloxacina reportada
en
diferentes continentes
SURAMÉRICA
ANTIBIÓTICOS
AÑO
PAÍS
POBLACIÓN
PRUEBA
METRONIDAZOL
AMOXICILINA
CLARITROMICINA
TETRACICLINA
LEVOFLOXACINA
REF
Muestras
% de Reasistencias IC:
Muestras
% de Reasistencias IC:
Muestras
% de Reasistencias IC: 95%
Muestras
% de Reasistencias IC: 95%
Muestras
% de Reasistencias IC:
E-TEST - DILUCION EN
Resistentes
95%
Resistentes
95%
Resistentes
Resistentes
Resistentes
95%
2010
Colombia
79
AGAR
(35)
64
81,01
3
3,8
14
17,72
2010
Cuba
37
PCR
21
56,8
(36)
2014
Brasil
54
E-TEST
1
1,9
6
11,10
(16)
2011
Brasil
39
E-TEST
20
51
0
0
3
8
0
0
9
23
(37)
2012
Colombia
203
DILUCIÓN EN AGAR
30
20,5
29
19,8
(15)
TASA DE RESISTENCIA
TOTAL
412
105
67,74
34
9,07
52
13,87
0
0
9
23,08
NORTEAMÉRICA
2015
EE. UU.
135
E-TEST
27
20,3
22
16,4
1
0,8
42
31,3
(38)
TASA DE RESISTENCIA
TOTAL
135
27
20,3
22
16,4
1
0,8
42
31,3
ÁFRICA
2013
Senegal
108
E-TEST - PCR
92
85
1
1
16
15
(mutaciones)
TASA DE RESISTENCIA
TOTAL
108
92
85
1
1
16
15
(39)
ASIA
2015 (2009-
Beijing
371
E-TEST
247
66,8
25
6,7
148
39,9
18
4,9
128
34,5
(12)
2010)
2015 (2013-
Beijing
950
E-TEST
602
63,4
42
4,4
500
52,6
69
7,3
521
54,8
(12)
2014)
2014
Beijing
600
E-TEST
403
67,2
41
6,8
225
37,5
21
3,5
205
33,5
(40)
2013 (2009-
2010)
Corea
71
DILUCIÓN EN AGAR
32
45,1
2
2,8
5
7
0
0
19
26,8
(41)
2013 (2011-
2012)
Corea
94
DILUCIÓN EN AGAR
53
56,3
2
2,1
15
16
0
0
21
22,3
(42)
TASA DE RESISTENCIA TOTAL
2.086
1.337
64,09
112
5,37
893
42,81
108
5,18
894
42,86
EUROPA
2015
Vietman
92
PCR
70
76,1
1
1,1
39
42,4
38
41,3
(43)
2014
Portugal
180
E-TEST - PCR
62
34,4
1
0,6
90
50
1
0,6
61
33,9
(44)
2011
Malasia
187
E-TEST
69
36,9
0
0
4
2,1
0
0
1
1
(44)
2012
TurquÍa
149
E-TEST - PCR
68
45,5
27
18,2
14
9,1
27
18,2
(45)
2011
Polonia
115
E-TEST
51
44
39
34
6
5
TASA DE RESISTENCIA
(46)
TOTAL
723
320
44,26
2
0,44
199
27,52
15
4,56
133
18,40
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TABLA 4: Mecanismo de resistencia de Helicobacter pylori frente a
metronidazol, amoxicilina, claritromicina, tetraciclina y levofloxacina reportada en diferentes continentes
ANTIBIÓTICO
MECANISMO DE RESISTENCIA
Metronidazol (Mtz)
-
Los genes que están involucrados en la resistencia de H. pylori a este antibiótico, son
rdxA yfrxA.
- Mutaciones puntuales en el dominio V del gen 23S ARNr. Las mutaciones responsables de 90
Claritromicina (Cla)
% de los casos de resistencia se producen por una mutación en la posición A2142C o 2142G o
en la posición A2143G.
- Presenta mutaciones en las PBPs. Particularmente, mutaciones en la PBP1A, que presenta
Amoxicilina (Amx)
mayor afinidad por la amoxicilina que las restantes proteínas de la familia, por lo que al mutar
se
afecta la efectividad del antibiótico.
- Se adquiere por mutaciones en el gen 16S rRNA, fundamentalmente en el triplete de bases
adenina, guanina y adenina de las posiciones (AGA 926-928), pudiéndose producir simples,
dobles o hasta triples sustituciones. La triple sustitución de las bases AGA926-928 por timina,
Tetraciclina (Tet)
timina y citosina, respectivamente (AGA926-928 →TTC).
- Su mecanismo de acción consiste en bloquear la replicación del ADN bacteriano por su unión
con la enzima ADN girasa, codificada por los genes gyrAy gyrB. La resistencia de H. pylori a este
Levofloxacina (Lev)
antibiótico está condicionada por mutaciones en el QRDR (quinoloneresistance-determining
región) del gyrA. Las mutaciones en el gen gyrA en las posiciones 91 (Asp91Gly, Asn, Ala o
Tyr), 87 (Asn87Lys) y 88 (Ala88Val)
Discusión y conclusión
En la actualidad no existe una terapia ideal
para la erradicación del 100 % del
Helicobacter pylori ni tampoco la duración
óptima del tratamiento. La eficacia, el
esquema y la duración del tratamiento
varían a nivel mundial y la falla terapéutica
puede deberse a varios factores,
especialmente a la resistencia a los distintos
antibióticos usados en cada terapia y
mayormente a claritromicina y metronidazol
y al abandono del tratamiento por parte del
paciente por terapias muy extensas. La
terapia triple sigue siendo la elección de
primera línea con una duración de 7 a 14
días, sin embargo, en zonas donde existen
resistencias mayores al 15-20 % a
claritromicina no se debería usar en la
terapia triple, debiéndose considerar otro
antibiótico como la levofloxacina, que ha
alcanzado buenos resultados en la
erradicación de H. pylori. Además de las
discordancias del tiempo de administración
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del tratamiento, existe un amplio
desconocimiento de escoger la terapia
adecuada para la erradicación del H. pylori,
ya sea con terapia triple o terapia cuádruple,
la misma que es a base de bismuto y que ha
dado tasas de erradicación bajas y con
porcentajes altos de efectos secundarios.
Después de la observación de la literatura la
triple terapia tiene niveles bajos de
erradicación a los 7 días en África y en
Europa 69,9 % y 41,7 % respectivamente,
mientras tanto en Latinoamérica tiene
niveles de erradicación más altos que
alcanzan el 85,06 % en análisis por
protocolo (22-26). En pacientes con alergia
a la penicilina se usa como terapia
alternativa el metronidazol, sin embargo, los
niveles de erradicación solo alcanza el 57,79
% en Europa, lo que conlleva a pensar que
la erradicación con triple terapia así se use
amoxicilina o metronidazol no logra los
niveles aceptables de erradicación para una
enfermedad infecciosa (27,28). Loghmari H.
y colaboradores comparan la eficacia de la
terapia triple por 7 días con claritromicina y
metronidazol en Túnez y los datos de
erradicación con claritromicina fueron
mayores (69,6 %) que los de metronidazol
(48,7%), sin embargo, los niveles de
erradicación no son aceptables para
erradicar H. pylori (22).
Seven G. y colaboradores evalúan la
eficacia de la triple terapia con
levofloxacina por 10 días en pacientes de
Turquía, en la que usan diferentes dosis
terapéuticas. En pacientes que recibieron
levofloxacina cada 24 horas se obtuvo
menos erradicación (60 %) que la que
recibieron cada 12 horas (72%), por lo tanto
se sugiere usar a dosis de cada 12 horas para
poder erradicar de la mejor manera (29).
Tanto en Brasil como en Colombia durante
el año 2011 y 2012 se evaluó la terapia
triple con claritromicina y amoxicilina por
10 días, presentando una erradicación del
88,6 % por intención a tratar y el 81,14 %
por protocolo respectivamente (25,26).
Asimismo en Colombia en el año 2013 otro
estudio compara la erradicación con
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levofloxacina conjunto con amoxicilina
presentando el 89,3 %, comparado con la
terapia de amoxicilina y claritromicina (71,9
%), por lo tanto el tratamiento con
levofloxacina para la infección por H. pylori
podría ser una mejor alternativa para la
erradicación sobre la triple terapia basada en
claritromicina (30). Sin embargo, Gisbert J.
y colaboradores en dos estudios en distintos
años (2010 y 2015) realizados en España en
pacientes con alergia a penicilina usaron la
terapia triple con levofloxacina y
claritromicina presentando una erradicación
del 65 % por intención a tratar y el 73,33 %
por protocolo, por lo que nos podemos dar
cuenta que la erradicación en el 2010 fue
mejor que la del 2015, no obstante, los
mismos estudios comparan la eficacia del
metronidazol por 7 días y la levofloxacina
por 10 días y presenta datos superiores de
erradicación con la levofloxacina (2011: 73
%; 2015: 64 %) que con el metronidazol
(2011: 54 %-2015: 57 %), pero se debe
tomar en cuenta que el tiempo de
tratamiento del metronidazol es menor que
con la levofloxacina (27, 28).
En un estudio que se realizó en varios países
latinoamericanos (Chile, Colombia, Costa
Rica, Honduras, Nicaragua y México) hubo
una mejor erradicación con terapia triple
incluido amoxicilina y claritromicina por 14
días (82,17 %) que con terapias
secuenciales y concomitantes 73,6 % y 76,5
%, respectivamente (31). Además en el
estudio hecho por Ermis
F. y colaboradores en Turquía demuestra
que la terapia triple con amoxicilina y
claritromicina por 14 días tuvo una mejor
erradicación que con terapia de amoxicilina
y levofloxacina por 7 días, pero por estar
menor al 70 % del límite aceptable no es
eficaz para erradicar H. pylori (24).
Por otro lado, las terapias cuádruples con
bismuto han surgido por el aumento de
resistencias principalmente a la
claritromicina y a las bajas tasas de
erradicación para H. pylori. En Corea del
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Sur y Taiwán se estudiaron dichas terapias
incluyendo en el esquema tetraciclina y
metronidazol con una duración de 7 días con
tasas de erradicación del 70 % en análisis
por intención a tratar y el 72,11 % en
análisis por protocolo (32, 33), muy similar
al estudio de Gonzales M. y colaboradores
hecho en España que presentaron el 70 % de
erradicación en análisis por protocolo (5).
Sin embargo el estudio hecho en Taiwán
también comparó la terapia cuádruple
cambiando al metronidazol con amoxicilina
y la tasa de erradicación fue superior (83%)
por análisis por protocolo, siendo así una
terapia de eficacia aceptable (33).
La terapia cuádruple en la que incluye
tetraciclina y metronidazol por 10 días en
España, Alemania y Francia demuestra una
tasa de erradicación del 82,97 % en análisis
por intención a tratar y un 79,41 % en
análisis por protocolo (23, 28, 34). No
obstante, el estudio de Gonzales M. y
colaboradores realizado en España
demuestra que la terapia cuádruple
comprendida con bismuto, IBP, tetraciclina
y metronidazol dada por 7 días alcanza tasas
aceptables de erradicación y, por lo tanto, no
sería necesario darlo por 10 días porque a
pesar de que se aumenta el tiempo de
tratamiento no logra una mejor erradicación
(5).
La mejor erradicación usando la terapia
cuádruple se demuestra en el estudio
realizado por Lee B. y colaboradores en
Corea del Sur en la que usaron bismuto,
IBP, tetraciclina y metronidazol durante 14
días, lo que demostró una tasa de
erradicación del 93,62 % en análisis por
protocolo, en comparación con el estudio de
Gonzales M. en España en el que solo se
observó una erradicación del 70 % en
análisis por protocolo (5,32).
En este estudio se encuentra una efectividad
diferente entre las terapias triples y
cuádruples dadas por 7 días especialmente
en España a comparación a las
administradas por 14 días con un 57,79 % y
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70 % respectivamente (5, 27, 28).
Igualmente podemos observar que
comparando con otros países (Taiwán,
Corea del Sur, Túnez, Alemania, Turquía) la
terapia cuádruple administrada por 14 días
es más efectiva. Sin embargo en
Latinoamérica (Colombia y Brasil) la
terapia triple por 7 días es efectiva con tasas
de erradicación del 85,06 % (25, 26).
En cuanto a la administración por 10 días
independientemente de la terapia que
reciban hay mucha similitud de efectividad
en países de Europa demostrando >70 % (5,
23, 27, 28, 34). No obstante, la terapia
cuádruple con 14 días de duración fue más
efectiva en Corea del Sur y España en
comparación con la terapia triple de 14 días
de duración (5,32). Sin embargo, en
Latinoamérica hay tasas de erradicación más
efectivas independientemente de la duración
del tratamiento solo con la terapia triple.
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La resistencia de H. pylori a los antibióticos
parece ir en aumento en todo el mundo,
probablemente debido a su uso en la
práctica clínica y es la causa principal de las
fallas en la erradicación con los esquemas
actuales. Después de una revisión de
artículos científicos se encontró que la
resistencia a los antibióticos ha ido
ascendiendo y sus tasas varían de acuerdo
con la zona geográfica.
El mayor porcentaje de resistencia que se
encontró fue al metronidazol con una tasa
de prevalencia que varía en los diferentes
continentes y países, África presenta un
porcentaje de resistencia del 85 %, seguido
por Suramérica con 64,74 % destacándose
Colombia con 81,01
%, que en relación con un estudio realizado
en el 2009 por Henao R. S y col, demuestra
una prevalencia de resistencia a metronidazol
del 72 % (52), lo que indica el incremento de
este antibiótico en los últimos años
especialmente en este país. América del Norte
(EE. UU.) presenta una resistencia
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del 20,3 %, Asia del 64,09 % y Europa el
44,26 %. La prevalencia mundial de la
resistencia a metronidazol oscila entre el 20-
40 % en Europa y EE. UU. del 50- 80 % en
los países en desarrollo, Irán, India y Egipto,
presentan las más altas tasas de resistencia
(80 a 100 %) (53)(54).
Lo que se podría relacionar con lo
encontrado en el presente estudio. Existen 2
genes que, se ha demostrado, están
involucrados en la resistencia de H.pylori a
este antibiótico, ellos son
rdxAy frxA. El gen rdxA que codifica una
enzima (nitrorreductasa) que reduce el Mtz
en metabolitos activos. En algunos casos, el
gen frxA promueve la aparición de
resistencia y en otros se presenta mutando
junto con el gen rdxA (21)(47). El
metronidazol se usa ampliamente para el
tratamiento de otras enfermedades
bacterianas y parasitarias en los países
tropicales, lo que probablemente explica la
mayor prevalencia de la resistencia a este
antibiótico y se puede observar que es el
fármaco que menos se debe usar en el
tratamiento para la erradicación de H.
pylori.
Las prevalencias de resistencia de H. pylori
a claritromicina en el mundo varían entre 1
y 44,7 % (55). Lo que permite confirmar
que la prevalencia de resistencia a
claritromicina depende del área geográfica.
En el presente estudio la resistencia a la
claritromicina presenta un aumento
significativo especialmente en Asia y
Europa en relación a otras regiones con el
42,81 % y 27,52 % respectivamente.
Suramérica presenta el 13,87 % de
resistencia en relación con América del
Norte el 16,4 % y África el 1%. La
resistencia a claritromicina se considera en
la actualidad que tiene mayor impacto en las
fallas a la erradicación, en Latinoamérica se
encontraron estudios con resultados bastante
heterogéneos con rangos entre 2,0 % y 63,1
%. Así se podría decir que el factor de
riesgo más importante para el desarrollo de
resistencia a claritromicina es el consumo
previo de macrólidos (21). La resistencia a
claritromicina se presenta por mutaciones
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puntuales en el dominio V del gen 23S
ARNr. Las mutaciones responsables de 90
% de los casos de resistencia se producen
por una mutación en la posición A2142C o
2142G o en la posición A2143G. Las
mutaciones pueden variar geográficamente,
como demuestra el estudio de Baglan y cols.
realizado en población turca 2007, en el que
hallaron el punto de mutación génica
A2144G (48). Como consecuencia se
produce una modificación en la estructura
del ribosoma que afecta la unión
permanente del antibiótico y, por tanto, no
se afecta la síntesis de proteínas (21)(47).
Los estudios sobre la resistencia a
amoxicilina y tetraciclina se presentan con
muy poca frecuencia. En el presente estudio
se encontró un porcentaje mínimo de
aumento en su resistencia especialmente de
amoxicilina, donde Asia presenta un 5,37 %,
Europa un 0,44 % y Suramérica con el 9,07
%. Mientras que para tetraciclina en Asia se
encontró un 5,18 %, Europa un 4,56 %,
Suramérica con el 2,5 % y Norteamérica
el 0,8 %. Aunque los datos son muy
similares, en un estudio realizado en Irán
enero 2015 por Khademi F, et, al. menciona
que la resistencia de H. pylori a los
antibióticos amoxicilina y tetraciclina
muestra que el incremento de resistencia en
diferentes áreas geográficas puede deberse a
la facilidad de obtener estos antibióticos sin
receta médica, y además la prescripción de
estos medicamentos por el personal médico
para infecciones tales como cistitis, tracto
urinario, respiratorio y acné e infecciones de
tejido blando, respectivamente.
El mecanismo de resistencia que H. pylori
ha creado contra la amoxicilina consiste en
mutaciones en las PBPs. Particularmente,
mutaciones en la PBP1A, que presenta
mayor afinidad por la amoxicilina que las
restantes proteínas de la familia, por lo que
al mutar se afecta la efectividad del
antibiótico. En las cepas resistentes no se
forma el complejo amoxicilina-PBP y se
evita la acción bactericida del antibiótico
(47)(49). Mientras que la resistencia a
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tetraciclinas de H. pylori se adquiere por
mutaciones en el gen 16S rRNA,
fundamentalmente en el triplete de bases
adenina, guanina y adenina de las posiciones
(AGA 926-928), pudiéndose producir
simples, dobles o hasta triples sustituciones.
La triple sustitución de las bases AGA926-
928 por timina, timina y
citosina, respectivamente (AGA926-
928→TTC), en el gen 16S rRNA permite
que las cepas toleren concentraciones del
antibiótico de hasta 64 mg/ml, las dobles
mutaciones, concentraciones de hasta 8
mg/ml y la simple sustitución de una de
estas bases permite tolerar concentraciones
de 2 mg/ml. En los últimos años se ha
debatido la existencia de otros posibles
mecanismos de resistencia, bien por la
acción de la proteína de eflujo TetA o por la
existencia de un mecanismo de reducción de
la permeabilidad de la membrana (50)(51).
Sin embargo, en los estudios analizados no
se presenta ninguna cepa que haya mostrado
dichas mutaciones.
La prevalencia de la resistencia a la
levofloxacina por ser uno de los antibióticos
utilizados en la terapia de rescate de H.
pylori fue del 42,86 % en Asia, Europa un
18,40 %, Suramérica con el 23,08 %, África
un 15 % y Norteamérica 31,3 %. La
levofloxacina es un antibiótico alternativo
que se usa en la terapia contra H. pylori y
que ha mostrado buena efectividad en el
tratamiento. Pero se han presentado
resistencias, la cual está aumentando
considerablemente en todo el mundo. Su
mecanismo de acción consiste en bloquear
la replicación del ADN bacteriano por su
unión con la enzima ADN girasa, codificada
por los genes gyrA y gyrB. La resistencia de
H. pylori a este antibiótico está
condicionada por mutaciones en el QRDR
(quinoloneresistance-determining región)
del gyrA. (50) Las mutaciones en el gen
gyrA en las posiciones 91 (Asp91Gly, Asn,
Ala o Tyr), 87 (Asn87Lys) y 88 (Ala88Val)
(57). Hay que tener en cuenta que son muy
pocos los estudios para este antibiótico, este
es un medicamento costoso, por lo cual su
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utilización generalmente se considera en
esquemas de segunda línea (21). Por otro
lado, el Maastricht IV/Florencia Consenso
Informe recomienda que el uso empírico de
levofloxacina debe ser abandonado cuando
la prevalencia de la resistencia alcanza el
15-20% (7).
En conclusión, la terapia para la
erradicación del H. pylori debe alcanzar
niveles altos de erradicación por ser una
enfermedad infecciosa y debe ser capaz de
curar más del 90 % de la población para ser
bueno y más del 95 % para ser excelente,
teniendo en cuenta que solo terapias que
puntúan como "excelente" deben ser
prescritas y los regímenes de puntuación
como "bueno" se puede utilizar si resultados
"excelentes" no se pueden obtener (56).
En ciertos países latinoamericanos la terapia
triple independientemente del antibiótico
que se utilice por 7, 10 y 14 días tienen la
misma efectividad de erradicación para H.
pylori. Asimismo podemos darnos cuenta
que la erradicación en España, Alemania y
Turquía, con terapia triple tiene bajas tasas
de erradicación para H. pylori y en Túnez
tanto en terapia dada por 7 o 10 días tiene
casi la misma efectividad, pero con tasas
inaceptables de erradicación.
Se debe considerar que para obtener una
erradicación del 100 % para el H. pylori es
muy Importante saber la resistencia o
susceptibilidad en cada región donde se va a
tratar, ya que la terapia triple estándar sigue
perdiendo eficacia en países con cepas
resistentes generalmente aclaritromicina,
metronidazol y en algunas ocasiones
levofloxacina, por lo que se debe buscar
otras alternativas de tratamiento, en la que
también se tenga en cuenta que los efectos
adversos de los antibióticos sean los
mínimos para evitar el abandono del
tratamiento y, por ende, el fracaso
terapéutico. Asimismo, la facilidad de
obtener los antibióticos también es un factor
importante para evitar la automedicación y
el uso desproporcionado de estos por parte
de los pacientes.
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pylori a tetraciclina.
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