Revista científica digital INSPILIP Código ISSN 2588-0551
Acceso abierto
Citación
Mejía-Montilla, J, et al. (2017)
Metformina en mujeres con
síndrome de ovarios
poliquísticos resistentes al
citrato de clomifeno. Revista
científica INSPILIP V. (1),
Número 2, Guayaquil, Ecuador.
Correspondencia
Eduardo Reyna
Mail: sippnbauch@gmail.com
DOI: 10.31790/inspilip.v1i2.58
Artículo original
Metformina en mujeres con síndrome de ovarios
poliquísticos resistentes al citrato de clomifeno.
Metformin in women with polycystic ovary syndrome resistant to
clomiphene citrate.
Jorly Mejía-Montilla
A,1
, Eduardo Reyna-Villasmil
B,1
, Duly Torres-Cepeda
C,1
, Nadia
Reyna-Villasmil
D,1
, Marta Rondón-Tapia
E,1
, Andreina Fernández-Ramírez
F,1
.
A) Docente. Doctora en Medicina Clínica. B) Especialista en Ginecología y Obstetricia.
Doctor en Ciencia Médicas. C) Especialista en Ginecología y Obstetricia. Doctor en
Ciencia Médicas. D) Docente. Doctor en Ciencia Médicas. E) Médica cirujana. Residente
del Posgrado de Ginecología y Obstetricia. F) Docente. Doctora en Ciencia Médicas. 1)
Servicio de Obstetricia y Ginecología - Maternidad Dr. Nerio Belloso Hospital Central Dr.
Urquinaona. Maracaibo, estado Zulia. Venezuela.
Recibido: 07/08/2017
Aceptado: 29/10/2017
Publicado: 30/10/2017
El autor declara estar libre de cualquier
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Resumen
El objetivo de la investigación fue determinar la utilidad del uso de
metformina en mujeres con síndrome de ovarios poliquísticos resistentes al
citrato de clomífero. Esta investigación se realizó en el Hospital Central Dr.
Urquinaona, Maracaibo, Venezuela, en el periodo de junio del 2012 a julio
del 2017. Se incluyeron mujeres con infertilidad primaria por anovulación
debido a síndrome de ovarios poliquísticos resistente a citrato de clomifeno.
Las pacientes fueron elegidas al azar para ser asignadas al grupo A (casos –
metformina) o grupo B (controles – placebo). Se analizaron las
características generales, tasa de ovulación y de embarazo en las pacientes
de cada uno de los grupos. Se seleccionaron 90 pacientes, las cuales fueron
asignadas al grupo A (n = 45) o aquellas pacientes asignadas al grupo B (n
= 45.
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No se observaron diferencias
estadísticamente significativas entre los
grupos con respecto a edad, índice de
masa corporal, duración de la infertilidad
y concentraciones de hormonales (p =
ns). En el grupo A se observó que 62,2 %
de las pacientes presentó ovulación
comparado con 35,5 % en el grupo B (p =
0,0199). Por otra parte, 46,6 % de las
pacientes del grupo A quedó embarazada
comparado con 20,0 % en las pacientes
del grupo B (p = 0,0132). Se concluye
que el uso de metformina es útil en
mujeres con síndrome de ovarios
poliquísticos resistentes al citrato de
clomifeno, ya que aumenta la tasa de
ovulación y embarazo en este grupo de
pacientes.
Palabras claves: Síndrome de ovarios
poliquísticos; metformina; clomifeno;
infertilidad.
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Abstract
The aim of the research was to
determine the usefulness of metformin in
women with polycystic ovary syndrome
resistant to clomiphene citrate. This
research was conducted at the Hospital
Central Dr. Urquinaona, Maracaibo,
Venezuela, from June 2012 to July 2017.
Women with primary infertility due to
anovulation by polycystic ovary
syndrome resistant to clomiphene citrate
were included. Patients were randomized
to be assigned with group A (cases -
metformin) or group B (controls -
placebo). General characteristics,
ovulation rate and pregnancy in the
patients of each of the groups were
analyzed. A total of 90 patients were
assigned to group A (n = 45) or patients
assigned to group B (n = 45). There were
no statistically significant differences
between groups with respect to age, body
mass index, duration of infertility and
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hormonal concentrations (p = ns). In
group A, 62,2 % of the patients presented
ovulation compared to 35,5 % in group B
(p = 0.0199). On the other hand, 46,6 %
of patients in group A became pregnant
compared to 20.0% in patients in group B
(p = 0.0132). It is concluded that
treatment with metformin is useful in
women with clomiphene citrate-resistant
polycystic ovary syndrome since it
increases the rate of ovulation and
pregnancy in this group of patients.
Keywords: Polycystic ovary syndrome;
Metformin; Clomiphene; Infertility.
Introducción
La anovulación es la causa del 40
% de los casos de infertilidad femenina.
El síndrome de ovarios poliquísticos es el
trastorno hormonal más común de las
mujeres en edad reproductiva y alrededor
del 80 % de los casos de anovulación se
observa en este grupo de mujeres. El
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síndrome se caracteriza por alteraciones o
ausencia de menstruaciones, obesidad,
hirsutismo e infertilidad (1).
Cuando las mujeres presentan
anovulación, la primera línea de
tratamiento es el uso de inductores de la
ovulación. El citrato de clomifeno sigue
siendo la opción inicial, ya que
aproximadamente 75 % de las mujeres
ovula en respuesta al tratamiento y 70 %
responde a dosis de 50-100 mg / día (2).
Aunque la dosis máxima es de 250 mg /
día, la experiencia indica que aquellas
mujeres que no ovulan mientras con dosis
de 150 mg son resistentes al fármaco.
Una técnica de inducción alternativa es la
inyección de gonadotropinas (3). Sin
embargo, las gonadotropinas tienen el
riesgo potencial de producir
hiperestimulación ovárica y embarazo
múltiple comparado con el citrato de
clomifeno. En este sentido, una opción no
invasiva debe estar disponible para estas
mujeres (4).
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La insulinorresistencia,
acompañada de hiperinsulinemia
compensadora, es una alteración
observada frecuentemente en las mujeres
en el síndrome de ovarios poliquísticos
(4). La hiperinsulinemia parece contribuir
tanto a la anovulación crónica (5-10)
como al hiperandrogenismo (9,10).
Diferentes estudios sugieren que la
elevación de las concentraciones de
insulina local estimula directamente el
ovario para producir andrógenos en
exceso (11). Las pacientes con síndrome
de ovarios poliquísticos pueden
beneficiarse de la insulina sensibilizante,
como la metformina, ya que reduce la
resistencia a la insulina por diversos
mecanismos y aumenta la ciclicidad
menstrual, mejora la ovulación
espontánea y promueve la fertilidad (10-
13).
El propósito de este estudio fue
determinar la utilidad del uso de
metformina en mujeres con síndrome de
ovarios poliquísticos resistentes al citrato
de clomifeno.
Materiales y métodos
Esta investigación se realizó en la
consulta de Ginecología y Obstetricia del
Hospital Central Dr. Urquinaona,
Maracaibo, Venezuela, en el periodo de
junio del 2012 a julio del 2017. Se
incluyeron mujeres de entre 18-35 años
de edad con infertilidad primaria por
anovulación debido a síndrome de ovarios
poliquísticos, que no desarrollaron
folículos maduros en respuesta a 150 mg
de citrato de clomifeno por día por 5 días,
en al menos durante tres ciclos
consecutivos de tratamiento. Estas
mujeres fueron consideradas como
resistentes al clomifeno. La
histerosalpingografía solo se realizó en
los casos de infertilidad secundaria y a las
mujeres con antecedentes de enfermedad
inflamatoria y/o cirugía pélvica.
El síndrome de ovarios
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poliquísticos se diagnosticó por:
oligomenorrea (intervalo mayor o igual a
35 días) o amenorrea (ausencia de
sangrado vaginal por 6 meses),
hirsutismo, aumento de la relación
hormona luteinizante / hormona
foliculoestimulante, concentraciones
séricas elevadas de testosterona, presencia
de múltiples quistes ováricos (más de 10
quistes pequeños de 2-8 milímetros de
diámetro) dispuestos en forma periférica
y dispersos a lo largo del núcleo denso de
estroma (apariencia de collar de quistes
foliculares) en la ecografía transvaginal,
que fue realizada por dos médicos del
Departamento de Diagnóstico por
Imágenes del hospital e independientes a
la investigación. Además, de estos
hallazgos también se excluyeron otros
síndromes similares como: disfunción
suprarrenal, síndrome de Cushing,
hiperplasia adrenal congénita, tumores
productores de andrógenos,
hiperprolactinemia e hipotiroidismo no
tratado o patología tiroidea.
Las participantes se excluyeron
del estudio si utilizaron anticonceptivos
orales, medicamentos antiandrogénicos,
sensibilizadores de insulina o cualquier
otro medicamento o suplemento que
afectará el peso, la sensibilidad a la
insulina o función normal del eje
hipotálamo-hipófisis-gonadal durante los
tres meses previos al estudio. También
fueron excluidas aquellas pacientes con
antecedentes de diabetes mellitus,
deficiencia de 21 hidroxilasa, enfermedad
renal, hepática y / o gastrointestinal,
hábito tabáquico o consumo de más de 2
bebidas alcohólicas por semana, si no
cumplían los protocolos del estudio o no
podían consumir más del 80 % del
tratamiento.
Para la asignación al azar se
utilizó una lista de números aleatorios
generada por computadora. Los sobres
opacos, sellados y numerados que
contenían las asignaciones a cada grupo y
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que fueron guardados por un médico
independiente, que desconocía los
objetivos del estudio. Cada sobre
numerado contenía un papel blanco de 5 x
5 centímetros con la asignación a cada
grupo: grupo A (casos – metformina) o
grupo B (controles – placebo). Ninguno
de los investigadores conocía cuál grupo
de mujeres tomaba el metformina o el
placebo hasta después del final del
estudio.
La apariencia de las cápsulas y los
envases eran similares. Las mujeres del
grupo A recibieron 500 mg de
metformina tres veces al día. Las
participantes del grupo B recibieron 3
tabletas de placebo. En ambos grupos el
uso del tratamiento fue programado para
una duración de 6 meses. En las primeras
6 semanas se administró para mejorar la
sensibilidad ovárica, comprobado por la
aparición de menstruación espontánea en
las siguientes 6 semanas. En las mujeres
que no se logró la aparición de
menstruación espontáneamente fueron
tratadas con progesterona natural en
busca de sangrado por deprivación.
Cuando se logró la aparición de la
menstruación, ya fuera espontáneamente
o farmacológica, se inició el tratamiento
con 100 mg/día de citrato de clomifeno en
el primer ciclo. La dosis se incrementó
hasta 150 mg/día si no se observaba
respuesta con la dosis previa.
La apariencia de las tabletas y los
envases eran similares. Los registros
escritos que presentaban los códigos y el
grupo de intervención respectivo fueron
abiertos solo después que se realizaron
todos los análisis. El proceso de
ovulación fue evaluado por ecografía
transvaginal seriada desde el día 12 al día
16 del ciclo ovárico según fuese
necesario. Las variables analizadas fueron
número - tamaño de los folículos y signos
inminentes de ovulación. Los folículos se
consideraron maduros cuando dos de los
diámetros internos promedio eran
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mayores o iguales a 18 milímetros. La
ovulación se logró al inyectar 10.000 UI
de gonadotropina coriónica humana
intramuscular, cuando por lo menos uno
de los folículos alcanzó la madurez y se
comprobó con la desaparición o colapso
de los folículos por ecografía
transvaginal. Todo esto se complementó
con la medición de concentraciones
séricas al día 21, considerando un valor
mayor de 4 ng/mL evidencia de
ovulación.
El peso (kg) se midió dos veces
hasta el 0,1 kilogramos más cercano, sin
zapatos. La talla (m) se midió dos veces
hasta 0,5 centímetros más cercano, sin
zapatos. El índice de masa corporal fue
calculado con la fórmula peso/(talla) 2 en
kilogramos por metro cuadrado.
A las participantes se les aconsejó
realizar relaciones sexuales programadas
después de la administración de la
gonadotropina coriónica humana. La
prueba de embarazo se realizó 7 días
después del retraso menstrual y si era
positiva se realizaba una nueva
evaluación ecográfica a los 15 días y se
interrumpió inmediatamente el uso de
metformina. En las participantes que no
lograron embarazos, el protocolo
concluyó luego de 6 meses, después de no
lograr ovulación con la dosis de 150
mg/día de citrato de clomifeno durante
dos ciclos consecutivos o no lograr el
embarazo luego de 6 ciclos ovulatorios.
El tratamiento se consideró exitoso si se
conseguía la aparición de menstruaciones
regulares y embarazo espontáneo después
de 6 meses de uso de metformina.
Aquellas participantes que no lograron el
embarazo recibieron otras opciones de
tratamiento de fertilidad.
Las variables se presentan como
promedio +/- desviación estándar.
Después de la confirmación de la
distribución normal utilizando la prueba
de Kolmogorov-Smirnov, se utilizó la
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prueba t para muestras relacionadas para
comparar los valores antes y después del
tratamiento en ambos grupos de mujeres.
Todos los análisis se realizaron utilizando
el paquete estadístico para las ciencias
sociales SPSS, versión 19.0 (SPSS Inc.,
EE. UU.). La significancia estadística se
estableció en p < 0,05.
Resultados
Se seleccionaron 90 pacientes, las
cuales fueron asignadas al grupo tratado
con metformina (Grupo A, casos, n = 45)
o aquellas pacientes que no recibieron el
tratamiento con metformina (grupo B,
controles, n = 45). Las pacientes del
grupo A tenían una edad promedio de
28,4 +/- 7,1 años comparado con 29,0 +/-
8,1 años para las pacientes del grupo B.
No se encontraron diferencias
estadísticamente significativas entre los
grupos (p = 0,7095). Tampoco se
observaron diferencias estadísticamente
significativas entre los grupos con
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respecto al índice de masa corporal,
duración de la infertilidad y
concentraciones de hormona
foliculoestimulante y luteinizante (p =
ns).
En la tabla 2 se muestran las
variables en estudio en ambos grupos de
pacientes. En el grupo de pacientes
tratadas con metformina se observó que
28 de las 45 pacientes (62,2 %) de las
pacientes presentaron ovulación durante
el periodo de estudio comparado con 16
de 45 pacientes (35,5 %) que no
recibieron tratamiento. Esta diferencia se
consideró estadísticamente significativa
(p = 0,0199). Por otra parte, 21 de las 45
pacientes (46,6 %) en el grupo A
comparado con 9 de 45 pacientes (20,0
%) en las pacientes del grupo B. Esta
diferencia también fue considerada
estadísticamente significativa (p =
0,0132).
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Discusión
Los resultados de este estudio
demuestran que el uso de metformina
mejora la capacidad de respuesta al
citrato de clomifeno de las mujeres con
síndrome de ovarios poliquísticos
resistentes a la acción del fármaco. Se
demostró que casi dos terceras partes de
las participantes presentaron ovulación en
respuesta al clomifeno, y cerca de la
mitad ovuló con dosis inferiores o
similares a las utilizadas antes del uso de
metformina. Por otra parte, entre las
pacientes que ovularon más del 70 %
logró el embarazo.
En condiciones de
insulinorresistencia, la insulina es incapaz
de realizar su función en forma eficaz y
produce aumento en la producción de
andrógenos tanto en ovario como en la
glándula suprarrenal (14). Esta condición
es una importante alteración metabólica
en las mujeres con síndrome de ovarios
poliquísticos, por lo que los fármacos que
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revierten la insulinorresistencia pueden
revertir el hiperandrogenismo, restaurar el
ciclo ovulatorio normal y modificar la
infertilidad asociada al síndrome. La
metformina aumenta la captación de la
insulina por el tejido periférico sin
producir hipoglucemia (15).
La insulinorresistencia es una
característica prominente del síndrome de
ovarios poliquísticos y se observa tanto
en mujeres obesas como no obesas (4,11).
Además, las mujeres obesas desarrollan
un mayor grado de insulinorresistencia
directamente proporcional al aumento del
índice de masa corporal (16). Las mujeres
con síndrome de ovarios poliquísticos
tienen un mayor riesgo de aborto
espontáneo. Esta se calcula entre 30 % -
50 % comparado con 10 % - 15 % en la
población normal (6,15). La
hiperinsulinemia se considera un factor de
riesgo para la pérdida temprana del
embarazo. La insulina aumenta las
concentraciones del inhibidor del
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activador del plasminógeno, causando
insuficiencia placentaria y aborto
espontáneo. El uso de metformina
disminuye la actividad de este inhibidor
y, por lo tanto, la tasa de abortos
espontáneos (10).
La hiperinsulinemia desempeña
un papel clave en el desarrollo del
hiperandrogenismo ovárico (17). La
insulina estimula la síntesis de
andrógenos ováricos e inhibe la síntesis
hepática de globulina fijadora de
hormonas sexuales. Este aumento de la
producción de andrógenos por el ovario
conduce a alteración de la secreción de
gonadotropinas, produciendo marcada
alteración de la foliculogénesis,
resultando en la aparición de anovulación
e infertilidad (18). La inducción de la
ovulación con citrato de clomifeno es el
tratamiento de elección, pero alrededor
del 20 % de las mujeres no responde al
tratamiento. Tanto la obesidad como la
hiperinsulinemia están asociadas con la
resistencia a los inductores de la
ovulación (19). La disminución de las
concentraciones de insulina se asocia con
cambios significativos en las
concentraciones de testosterona,
globulina fijadora de hormonas sexuales e
índice de masa corporal (8,13).
Diferentes estudios al azar y doble
ciego demostraron que el uso de
metformina junto con citrato de
clomifeno aumenta la tasa de ovulación y
de embarazo en mujeres con síndrome de
ovarios poliquísticos resistentes al citrato
de clomifeno (12,14). No obstante, otros
informes no lograron demostrar los
beneficios de la combinación (15). Otros
estudios tampoco lograron demostrar
mejorías en la disminución de la
hiperinsulinemia y el hiperandrogenismo
con el uso de metformina en mujeres con
obesidad y sugirieron que el fármaco no
es útil en mujeres obesas con síndrome de
ovarios poliquísticos (20).
Evidencia previa demuestra luego
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de 5 semanas de tratamiento de la
metformina, la tasa de ovulación aumentó
hasta 90 % junto a la administración de
citrato de clomifeno (10). Otros estudios
que usaron metformina en mujeres con
síndrome de ovarios poliquísticos han
demostrado mejoría de los parámetros
clínicos y modificaciones en las
concentraciones hormonales. Ensayos
controlados también han demostrado
mejoría de la función menstrual y
disminución en las concentraciones de
insulina y de la insulinorresistencia (5). En
los tratamientos de fertilidad, la metformina
aumenta la sensibilidad de los ovarios a los
inductores de la ovulación y disminuye la
posibilidad del síndrome de
hiperestimulación ovárica en las mujeres a
las que se le administran ciclos de
gonadotropinas para inducir la ovulación
(6). Varios ensayos controlados al azar en
mujeres resistentes al tratamiento con
clomifeno mostraron mejores tasas de
ovulación con tratamiento secuencial con
metformina (12). Sin embargo, otro
estudio en un grupo similar de mujeres no
pudo demostrar mejores tasas de
ovulación a pesar de la mejora de los
niveles hormonales (15).
La metformina pertenece a la
categoría B. Los embriones de ratón
expuestos no presentan malformaciones
mayores (21). Aunque ha sido utilizada
por algunos estudios clínicos para
determinar si reduce el desarrollo de
diabetes gestacional en mujeres con
síndrome de ovarios poliquísticos o para
tratamiento de la diabetes durante el
embarazo, no se han observado efectos
adversos en los neonatos (22) En la
actualidad aún no existe suficiente
evidencia sobre su uso en embarazadas.
Está claro que las modificaciones
en el estilo de vida (restricción calórica y
ejercicio) es importante en la primera
etapa del tratamiento. Una vez que el
paciente cambia su estilo de vida, la
ovulación puede producir un embarazo
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espontáneo o se puede necesitar
intervenciones adicionales. El citrato de
clomifeno es una alternativa barata,
segura y fácil y debe ser considerada
como tratamiento de primera línea para
pacientes con anovulación y diagnóstico
de síndrome de ovarios poliquísticos.
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Conclusión
Los resultados de la investigación
demuestran que el uso de metformina es
útil en mujeres con síndrome de ovarios
poliquísticos resistentes al citrato de
clomifeno, ya que aumenta la tasa de
ovulación y embarazo en este grupo de
pacientes.
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Revista científica INSPILIP. Disponible en: http://www.inspilip.gob.ec/
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Octubre de 2017
Revista científica digital INSPILIP Código ISSN 2588-0551
DOI: 10.31790/inspilip.v1i2.26.g32
22. Haas J, Bentov Y. Should metformin be included in fertility treatment of PCOS patients? Med
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TABLA 1.
CARACTERÍSTICAS GENERALES.
GRUPO A
GRUPO B
p
Casos
Controles
(n = 45)
(n = 45)
28,4 +/- 7,1
29,0 +/- 8,1
0,7095
Índice de masa corporal, kg/m2
28, 7 +/- 5,1
28,5 +/- 4,9
0,8638
Duración de la infertilidad, meses
30,1 +/- 10,6
29,1 +/- 11,3
0,6661
Concentraciones de FSH, mUI/mL
5,4 +/- 1,3
5,2 +/- 1,2
0,4503
Concentraciones de LH, mUI/mL
10,6 +/- 4,2
10,7 +/- 4,5
0,9135
TABLA 2.
VARIABLES DE ESTUDIO DE AMBOS GRUPOS
n (%)
GRUPO A
GRUPO B
p
Casos
Controles
(n = 45)
(n = 45)
Ovulación
28 (62,2)
16 (35,5)
0,0199
Embarazos
21 (46,6)
9 (20,0)
0,0132
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