Revista científica digital INSPILIP Código ISSN 2588-0551
Acceso abierto
Citación
Campoverde M. Leucemia
linfoblástica aguda tipo B con
alteración de los genes E2A-PBX1
/ TCF3-PBX 1 Revista científica
INSPILIP V. (3), Número 2,
Guayaquil, Ecuador.
Correspondencia
Alfredo Campoverde
Mail:manuel.campoverde@ucacue.edu.ec
Fecha de ingreso: 01/03/2019
Fecha de aprobación: 27/08/2019
Fecha de publicación:01/01/2020
DOI: 10.31790/inspilip.v3i2.150
Reporte de caso
Leucemia linfoblástica aguda tipo B con alteración de los genes E2A-
PBX1 / TCF3-PBX 1
Clinical case: Leukemia linfoblástica aguda type B with alteration of the
genes e2a-pbx1 / tcf3-pbx 1
Manuel Alfredo Campoverde Cisneros
1, 3
, Jorge William Oliveros Alvear
2
, Jennifer
Yadira Chacón Vélez
3
, Mauro Javier Arcentales Cayamcela
3
.
1. Facultad de Medicina de la Universidad Católica de Cuenca sede
Azogues. ORCID https://orcid.org 0000-0003-1816-3257.
2. Servicio de Hematología OmniHospital, Blood Center, Guayaquil-Ecuador.
ORCID https://orcid.org/0000-0002-9262-7171
3. Laboratorio de Diagnóstico Molecular de Alta Especialidad Bioncogén, Cuenca-
Ecuador.
-ORCID https://orcid.org/0000-0002-5216-3261.
-ORCID https://orcid.org/0000-0002-5409-7261.
El autor declara estar libre de cualquier
asociación personal o comercial que
pueda suponer un conflicto de intereses
en conexión con el artículo, así como el
haber respetado los principios éticos de
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Resumen
Introducción. La leucemia linfoide aguda tipo B es una alteración maligna
que involucra a las células madre hematopoyéticas precursoras de la estirpe
linfoide, como resultado de alteraciones a nivel de los cromosomas, es el
caso del gen de fusión E2A-PBX1 producto de la translocación recíproca
entre el cromosoma 1 y el cromosoma 19, que afecta con mayor incidencia a
los niños y un discreto predominio en el sexo masculino. Su diagnóstico
molecular es primordial para el tratamiento y supervivencia del paciente.
Caso clínico: Paciente de 16 años de sexo masculino es ingresado con
soporte transfusional por síndrome purpúrico, palidez, leucocitosis, anemia y
trombocitopenia. Se realiza diagnóstico inicial por citometría, flujo que
detecta la presencia de una posible leucemia linfoide aguda tipo B. Después
del informe inicial es imprescindible confirmar el diagnóstico preliminar
mediante la identificación de los transcritos relacionados con el gen de
fusión E2A-PBX1 haciendo uso de la técnica de RT-PCR en el análisis.
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Evolución: El paciente recibe tratamiento
con Hyper C VAD, con altas dosis de
metotrexate y citarabina. Luego del tercer
ciclo de quimioterapia, mantiene respuesta
hematológica (EMR 0,054) y la evaluación
molecular no demuestra alteración genética.
Al final de la quimioterapia de inducción, en
evaluación postsexto ciclo de Hyper C VAD,
el paciente mantiene la respuesta
hematológica, con EMR 0,032, por lo cual
se programa para inicio de quimioterapia de
mantenimiento.
Conclusiones: La detección oportuna y
temprana es importante para prevenir
complicaciones en la calidad de vida del
paciente, razón por la cual la reacción en
cadena de la polimerasa con transcriptasa
inversa resulta ser un método de diagnóstico in
vitro altamente sensible para la detección de la
mutación E2A-PBX1 / TCF3-PBX1 t (1;19)
(q23; p13), además de ser rápido, fácil y
rentable. La utilización de las técnicas de
biología molecular son una herramienta clave
en la investigación de la leucemia
linfoblástica aguda.
Palabras claves: Leucemia linfoide aguda,
niños, reacción en cadena de polimerasa
transcriptasa reversa, gen de fusión E2A-
PBX1.
Abstract
Background: Acute type B lymphoid
leukemia is a malignant alteration involving
hematopoietic stem cells precursor of the
lymphoid lineage, as a result of alterations at
the level of the chromosomes, this is the
case of the E2A-PBX1 fusion gene product
of the reciprocal translocation between the
Chromosome 1 and chromosome 19, which
have been more frequent in children and a
predominance in male sex using. Its
molecular diagnosis is essential for the
treatment and survival of the patient.
Case report: A 16-year-old male patient
was admitted with transfunction support for
purpuric syndrome, pallor, leukocytosis,
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anemia, thrombocytopenia. An initial
diagnosis is made by flow cytometry that
detects the presence of a possible type B acute
lymphoid leukemia. After the initial report, it
is essential in the preliminary diagnosis by
identifying the transcripts related to the E2A-
PBX1 fusion gene making use of the RT-PCR
technique in the analysis.
Evolution: The patient is treated with Hyper
C VAD, with high doses of Methotrexate
and Cytarabine. After the third cycle of
chemotherapy maintains a hematological
response, EMR 0.054 and molecular
evaluation does not show genetic alteration.
Finally, he has completed induction
chemotherapy, in post-sixth cycle evaluation
of Hyper C VAD, maintains a hematological
response, with EMR 0.032, which is why
she is scheduled to start maintenance
chemotherapy.
Conclusions: Early and timely detection is
important to prevent complications in the
quality of life of the patient, which is why
the polymerase chain reaction with reverse
transcriptase turned out to be a highly
sensitive in vitro diagnostic method for the
detection of the E2A- mutation. PBX1 /
TCF3-PBX1 t (1; 19) (q23; p13), besides
being fast, easy and profitable. The use of
molecular biology techniques is a key tool in
the investigation of Acute Lymphoblastic
Leukemia.
Keywords: Acute Lymphoid Leukemia,
children, Polymerase Chain Reaction
Reverse Transcriptase.
Introducción.
La leucemia linfoblástica aguda (LLA) de
estirpe B es la más frecuente en edad
pediátrica alcanzando hasta el 70 % de los
casos. Existe una mayor incidencia en los
niños y un discreto predominio en el sexo
masculino, también está relacionado con
factores socioeconómicos, geográficos,
predominan los linfomas y las LLA de estirpe
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T; en los países industrializados la LLA de
estirpe B es la más frecuente
(1) (2)
.
En México el promedio de casos
diagnosticados de cáncer por año es de 2.600
a 3.120 en menores de 18 años. Se constituye
con el 25 % como la primera causa de
mortalidad en niños de 5 a 14 años
(3)
. En el
Ecuador durante el año 2015 según el
Registro Nacional de Tumores de Solca
Núcleo de Quito, la incidencia del cáncer
infantil es de 17/ 100.000 menores de 19 años
(4)
.
En la clasificación y el pronóstico de la LLA
se incluyen parámetros morfológicos,
citogenéticos, inmunofenotipo, pruebas
citoquímicas y biología molecular de las
células linfocíticas en sangre y médula ósea
con la finalidad de identificar grupos de
riesgo (tabla 1)
(5)
.
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Tabla 1 Alteraciones numéricas y estructurales en la LLA-B: frecuencia y pronóstico en niños.
Aberraciones genéticas.
Frecuencia (%)
Pronóstico
Hiperdiploidía
(51-65
20-25
Buen pronóstico
cromosomas)
Hipodiploidía
1-2
Mal pronóstico
T(12:21)
20-25
Buen pronóstico
T(9:22)
3
Mal pronóstico
Translocación MLL
5
Mal pronóstico
T(1:19)
5
Mal pronóstico
1AM P21
1-2
Mal pronóstico
IKZF1 deleción.
15
Mal pronóstico
Tomado de: Indian of Hematology and
Blood Transfusion
(6)
.
Mediante la citogenética la translocación T
(1;19) (q23; p13.3) fue en 1984 por primera
vez detectada en la LLA, demostrando la
presencia de dos genes: el primero E2A
(conocido como TCF3) que codifica las
proteínas E12 y E47 responsables de papeles
críticos y fundamentales en la maduración de
las células B; el segundo es el gen PBX1 cuya
expresión es generalizada en todos los tejidos
excepto en los linfocitos B o T. Este gen de
fusión E2A-PBX1 participa en la activación
de otros genes, produciendo células
anormales malignas tanto en pacientes
niños como adultos, con una frecuencia de 6
% en la LLA-B
(7) (8)
.
Para el diagnóstico, pronóstico y
monitorización de la LLA se emplea la
reacción en cadena de polimerasa
transcriptasa feversa (RT-PCR), es una
técnica semicuantitativa que utiliza el ADN
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complementario a partir de ARN para la
identificación de genes, haciendo posible
establecer el fenotipo de la leucemia
(9)
.
Caso clínico.
Paciente de 16 años, que ingresa el día 30 de
enero del 2017 por síndrome purpúrico,
palidez, recuento de eritrocitos de 45.000
células/mm
3
, blastos 5 %, hematocrito 24 %,
hemoglobina 7.8 g/dl.
Se realiza punción, aspiración y biopsia de
médula ósea (PAMO) con infiltración del 90
% por blastos de estirpe linfoide, y en
líquido cefalorraquídeo ausencia de blastos.
Citometría de flujo:
Esta técnica fue realizada en la médula ósea,
donde se obtuvieron los siguientes
resultados: Una población celular del 95 %
que expresa los siguientes antígenos: CD45
++, TDT-/+, CD19+, CD24+, HLA-
DR+/++, CD10+, CD38+, y no expresa
CD34. Otras células:
Linfocitos T: 1.10%, expresan: CD3+,
CD5+, CD4+ parcial.
Linfocitos B intermedios y maduros: 2.0%.
Granulocitos 1.8%, expresan CD 13+,
MPO+, CD116+, CD15+.
Monocitos: 0.3%, expresan: CD13+, MPO+,
CD116+.
Se evidencia proliferación clonal de células
leucocitarias inmaduras que por su
expresión antigénica corresponde a estirpe
linfoide, compatible con leucemia
linfoblástica aguda de células B.
Inmunofenotipo: CD45, CD19, CD79a,
CD24, HLA-DR, CD38, TDT parcial.
Técnica RT-PCR:
En la extracción el ARN fue empleada la
Técnica Trizol (fenol-cloroformo y
guanidina tiocianato) descrita por
Chomczyski; mientras que en la obtención
del ADN complementario el kit Script
Reverse Transcriptasa.
El proceso de amplificación fue efectuado
por:
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PRIMERA PCR.
Para realizar la amplificación de los transcritos, los primers utilizados son:
E2A-A (CACCAGCCTCATGCACAAC)
PBX-B (TCGCAGGAGATTCATCACG)
SEGUNDA PCR.
Para realizar la amplificación de los transcritos, los primers utilizados son:
E2A-C (CACCCTCCCTGACCTGTCT)
PBX-D (GGCCTGCTCGTATTTCTCC)
Los productos amplificados son analizados cualitativamente por electroforesis en gel de agarosa
al 2 % utilizando bromuro de etidio como colorante de revelado.
En el paciente se observa amplificación de un producto con los cebadores E2A-A y PBX-B, la
mutación se identificó a 373 pb en la primera PCR como se observa en la Figura 1 .
1
BCR-
ABL
2
3
MLL-
AF4
4
5
E2A-
PBX1
6
7
TEL-
AML1
8
9
ABL
10
11
373 pb
Figura 1. Primera electroforesis RT-PCR LLA. 1 marcador de peso molecular, 2 BCR-ABL, 4
MLL-AF4,6 E2A-PBX1 (A-B),8 TEL-AML, 10 ABL, 3-5-7-9-11 controles negativos.
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Además se amplifica un producto con los cebadores E2A-C y PBX-D, la mutación se identificó a
289 pb en la segunda PCR como observamos en la figura 2.
1
BCR-
ABL
2
3
MLL-
AF4
4
5
6
E2A-
PBX1
7
TEL-
AML1
8
9
289 pb
Figura 2. Segunda electroforesis RT-PCR LLA.1marcador de peso molecular, 2 BCR-ABL, 4
MLL-AF4,6 E2A-PBX1 (C-D),8 TEL-AML, 3-5-7-9-11 controles negativos.
Evolución
Paciente de 16 años con diagnóstico de LLA
recibe tratamiento con Hyper C VAD, luego
del primer ciclo alcanza respuesta
hematológica completa, la citometría de flujo
informa EMR 0,0001. Sigue tratamiento con
fase B de Hyper C VAD, con altas dosis de
metotrexate y citarabina, luego de tercer ciclo
de quimioterapia mantiene respuesta
hematológica, EMR 0,054 y la evaluación
molecular no demuestra alteración genética.
Se termina quimioterapia de inducción, en
evaluación post sexto ciclo de Hyper C VAD,
mantiene respuesta hematológica, con EMR
0,032, por lo cual se programa para inicio de
quimioterapia de mantenimiento.
Discusión.
La prevalencia de LLA-B alrededor del
mundo sugiere porcentajes similares a los
estudiados en la bibliografía, un caso
reportado en la India en el Sheri-
Kashmir Institute of Medical Science
Medical College (SKIMS) identificó un 5 %
de frecuencia en niños; otra investigación
realizada en el Hospital de Niños de la
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Universidad de Soochow, Xuzhou,
República Popular de China, detectó la
presencia del gen de fusión E2A-PBX1 en
20 niños de un total de 349 analizados
haciendo referencia al 5,7 %
(10)
.
En Estados Unidos (EE. UU.), los niños cuya
edad se encuentra en el rango de 1-4 años son
el grupo etáreo que más presentan la LLA-B,
con una tasa de incidencia de 8/100.000, con
predominio de hombres con respecto a las
mujeres
(11)
. La frecuencia de este gen de
fusión en la raza negra es de 10-14 %, en los
caucásicos de los países nórdicos el 1,8 %, en
los blancos americanos el 3,1 %, en el Reino
Unido 2,9 %, en Austria 3,6 %, en Japón 7,2
%, y en China 7,2 %.
(10)
. Según una
investigación realizada en el Ecuador entre los
años 1984-2012, el cáncer es una de las
principales causas de muerte, situándose
dentro de los diez cánceres más frecuentes
(12)
.
En la LLA infantil, las translocaciones se
detectan en aproximadamente la mitad de
todos los pacientes, y la presencia de una
translocación específica ha sido evidente
que desempeña un papel central en el
proceso de transformación maligna
(10)
. La
presencia de esta mutación predice una baja
tasa de curación, con alto riesgo de
afectación al Sistema Nervioso Central
(SNC). Sin embargo, en más de un estudio
se ha evidenciado que el mal pronóstico
asociado puede ser reducido en presencia de
un tratamiento más intensivo
(13)
.
Conclusiones
El resultado obtenido en la presente
investigación permite plantear las siguientes
conclusiones:
La detección oportuna y temprana es
importante para prevenir complicaciones en
la calidad de vida del paciente.
La RT-PCR resulta ser un método de
diagnóstico in vitro altamente sensible para
la detección de la mutación E2A-PBX1 /
TCF3-PBX1 t (1;19) (q23; p13), además de
ser rápido, fácil y rentable.
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La utilización de técnicas de biología
molecular son una herramienta clave en el
diagnóstico, pronóstico y tratamiento de las
LLA.
Recomendaciones.
Considerando la importancia del análisis de
la mutación E2A-PBX1 / TCF3-PBX1 t
(1;19) (q23; p13) es necesario hacer las
siguientes recomendaciones:
Además de la RT-PCR, sería recomendable
complementar su utilización con la prueba
de PCR en tiempo real (qPCR), la cual es
muy útil para valorar la carga alélica de las
mutaciones presentes. También se deberían
incluir técnicas de citogenética,
secuenciación masiva o de próxima
generación (NGS), microarreglos de DNA y
expresión, 5' exonucleasa y abordaje del gen
candidato y transcriptoma para obtener
mayor información respecto al origen
genético de la enfermedad. A largo plazo,
los avances científicos en el desarrollo de los
ARN pequeño de interferencia (ARNsi) hace
vislumbrar una potencial alternativa de
solución para la disminución de la expresión
de la mutación E2A-PBX1 / TCF3-PBX1
(14)
.
Contribución de autores
MC: Diagnóstico, análisis molecular, área
técnica, revisión bibliográfica, redacción de
manuscrito.
JO: Diagnóstico y tratamiento del paciente.
JC y MA: Área técnica, revisión
bibliográfica, redacción de manuscrito y
recolección de la información.
Todos los autores leyeron y aprobaron la
versión final del manuscrito.
Información de los autores
Manuel Alfredo Campoverde Cisneros,
docente de la Facultad de Medicina de la
Universidad Católica de Cuenca sede
Azogues, Laboratorio de Diagnóstico
Molecular de Alta Especialidad Bioncogén,
0985156860 ORCID https://orcid.org 0000-
0003-1816-3257.
Revista científica INSPILIP. Disponible en: http://www.inspilip.gob.ec/
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Jorge William Oliveros Alvear, Servicio de
Hematología OmniHospital, Blood Center,
Guayaquil-Ecuador, 0999863834 ORCID
https://orcid.org/0000-0002-9262-7171
Jennifer Yadira Chacón Vélez, bioquímica
farmacéutica, Laboratorio de Diagnóstico
Molecular de Alta Especialidad Bioncogén,
Cuenca-Ecuador, 0987660050, ORCID
https://orcid.org/0000-0002-5216-3261.
Mauro Javier Arcentales Cayamcela,
licenciado de Laboratorio Clínico,
Laboratorio de Diagnóstico Molecular de
Alta Especialidad Bioncogén, Cuenca-
Ecuador, 0991503948, ORCID
https://orcid.org/0000-0002-5409-7261.
Abreviaturas
LLA-B: Leucemia linfoide aguda tipo B,
TCF3: factor de transcripción 3, ARN: ácido
ribonucleico,
ARN:
ácido
desoxirribonucleico,
ADNc:
ácido
desoxirribonucleico
complementario,
RT-
PCR: Reacción en Cadena de Polimerasa
Transcriptasa Inversa, Solca: Sociedad de
Lucha Contra el Cáncer, OMS: Organización
Mundial de la Salud, PAMO: Punción,
aspiración y biopsia de médula ósea.
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