Revista científica digital INSPILIP Código ISSN 2588-0551
Revista científica INSPILIP. Disponible en: http://www.inspilip.gob.ec/ 1/23
Marzo del 2020
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Citation
Aguayo S. et al. Quiescencia y
senescencia: enfoque traslacional
al paciente oncológico y crítica-
mente enfermo. Revista científica
INSPILIP V. (4),
Número 1, Guayaquil, Ecuador.
Correspondence
Dr. Santiago Aguayo Moscoso
mail: drsaguayo@gmail.com
Fecha de Ingreso: 19/11/2019
Fecha de aprobación: 31/03/2020
Fecha de Publicación: 01/01/2020
The author declares to be free of
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Articulo de revisión:
Quiescencia y senescencia: enfoque traslacional al paciente
oncológico y críticamente enfermo.
Quiescence and senescence: translational approach to the cancer
patient and critically ill.
Santiago Xavier Aguayo Moscoso
1
, Mario Patricio Montalvo Villagómez
2
, Fernando
Esteban Jara González
3
, Pablo Andrés Vélez Páez
4
, Carlos Gustavo Velarde Montero
5
,
Jorge Luis Vélez Páez
6
.
1. Medicina Crítica. Hospital Pablo Arturo Suárez.
ORCID: 0000-0003-4919-5497
2. Medicina Crítica. Hospital Pablo Arturo Suárez.
ORCID: 0000-0003-2987-7095
3. Medicina Crítica. Hospital Pablo Arturo Suárez.
ORCID: 0000-0003-2132-7187
4. Universidad Central del Ecuador.
ORCID: 0000-0002-6392-3895
5. Pontificia Universidad Católica del Ecuador
ORCID: 0000-0002-6530-1280
6. Universidad Central del Ecuador
Hospital Pablo Arturo Suárez.
ORCID: 0000-0002-6956-4475
Identificación de la responsabilidad y contribución de los autores: Los autoresdeclaran
haber contribuido de forma similar en la idea original (SA, MM, FJ, JV), diseño del estudio
(PV, GV, SA, JV), recolección de datos (PV, GV, SA, JV), análisis de datos (SA, PV, JV),
redacción del borrador y redacción del artículo (SA, MM, FJ, JV).
Resumen:
Las células quiescentes no se dividen, sino que conservan la capacidad de
reingresar al ciclo celular y reanudar la proliferación en respuesta a ciertos
estímulos. La posibilidad de entrada y salida desde y hacia la inactividad,
respectivamente, el hacerlo de una manera adecuada, y el permanecer viable
mientras está inactiva, resultan fenómenos fundamentales para la homeostasis
de los tejidos.
DOI:10.31790/inspilip.v4i1.96.g171
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El otro punto a destacar es la
senescencia, que es la detención de la
proliferación celular, desencadenada por
diversos factores, incluido el estrés
oncogénico y otros tipos de estrés
celular. Las células senescentes son
metabólicamente activas y tienen efectos
a través de un fenotipo secretor muy
característico.
Los investigadores se han encaminado a
la búsqueda de tratamientos dirigidos
contra diferentes sitios del ciclo celular
en los pacientes con cáncer; pero los
estudios incluso van más allá, en los
cuales se incluyen otros tipos de
patologías.
En el enfermo crítico, también a nivel
celular, existen una serie de estudios
encaminados a identificar las
características “senescentes” que puedan
llegar a presentar este grupo de
pacientes.
Palabras claves: Ciclo celular,
quiescencia, senescencia, fenotipo
secretor asociado a la senescencia.
Abstract:
Quiescent cells do not divide, but retain
the ability to reenter the cell cycle and
resume proliferation in response to
certain stimuli. The possibility of entry
and exit from inactivity, doing it in an
appropriate way, and remaining viable
while inactive, is essential for tissue
homeostasis.
The other point to highlight is
senescence, which is the arrest of cell
proliferation, triggered by various
factors, including oncogenic stress and
other types of cellular stress. Senescent
cells are metabolically active and have
effects through a very characteristic
secretory phenotype.
Researchers have set out in the search for
treatments aimed at different sites of the
cell cycle, in cancer patients. But the
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studies even go further, in which they
include other types of pathologies.
In the critically ill patient, also at the
cellular level, there are a series of
studies, aimed at identifying the
“senescent” characteristics that this
group of patients may present.
Keywords: Cell cycle, quiescence,
senescence, senescence associates
secretory phenotype.
Introducción:
El ciclo celular es el proceso a través del
cual las células se replican y forman dos
células nuevas (1,2) la cual tiene
diferentes etapas G1, S, G2 y M:
a) Fase G1: la célula se prepara para
dividirse, se agranda y se copian los
organelos. Es una fase de
crecimiento y hay biosíntesis de
proteínas, lípidos y carbohidratos.
Sin embargo, no hay síntesis de
nuevo ADN.
b) Fase S: se sintetiza una copia
completa del ADN en su núcleo. El
genoma se está replicando; al final
de la fase S, la célula tiene el doble
de la cantidad normal de ADN.
c) Fase G2. La célula crece más,
produce proteínas y organelos, y
comienza a reorganizar su contenido
en preparación para la mitosis.
d) Fase M: la célula divide las dos
copias del material genético en el
interior de dos células hijas.
Después que se completa la fase M,
se produce la división celular y
quedan dos células, y el ciclo celular
puede comenzar de nuevo. (1,2)
El ciclo celular conduce a una célula a
dividirse en dos células hijas, lo cual es
controlado a través de señales
intracelulares y extracelulares. La
proliferación celular es activada por
quinasas dependientes de ciclina (CDK)
y es frenado por medio de los inhibidores
de quinasas dependientes de ciclina
(CKI) (3,4).
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Los puntos de restricción controlan la
progresión del ciclo celular al final de
G1. Si no están presentes, las células
ingresan en una fase de reposo del ciclo
llamada G0. En la fase G0, la estructura
del ciclo de la célula es desmontada y
tanto las ciclinas como las
CDK desaparecen (4,5).
Las células que se encuentran en un
estado de G0 pueden ser quiescentes
(inactivas) o senescentes
(envejecimiento). Las células
quiescentes pueden retornar al ciclo
celular, mientras que las células
senescentes no lo hacen (5,6). A
continuación, desglosaremos las
características que posee cada una de
ellas.
Quiescencia
La quiescencia es una detención del ciclo
celular y es un estado no proliferativo
reversible. Tiene lugar en células que
requieren un régimen de proliferación
estricto: células madre, fibroblastos,
linfocitos, hepatocitos, células epiteliales
y células madre neurales adultas. (5–7)
Controles de la quiescencia
Para que se pueda dar esta “detención”,
existen una serie de controles básicos:
Punto de restricción
En la fase G1 existe un punto de
restricción o "punto R", que sirve como
un umbral para evitar que las células
entren en el ciclo celular, si las
condiciones son desfavorables (5).
La ruta de Rb-E2F
La proteína de retinoblastoma (Rb) fue el
primer gen supresor de tumor
identificado. E2F se refiere a una familia
de factores de transcripción (E2F1–8),
entre los cuales hay activadores E2F y
represores E2F. En las células
quiescentes, los activadores E2F están
unidos y reprimidos por las proteínas de
la familia Rb (5,8).
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Existen, además, otros reguladores de la
quiescencia, dentro de los cuales se
destacan: Notch-HES1, p53, vías de
estrés y respuesta metabólica, autofagia,
microRNA (miRNA) y mecanismos
epigenéticos.
Retorno al ciclo celular
Una vez que la célula entra en el estado
de quiescencia, esta puede regresar al
ciclo celular. Pero ¿cómo realiza este
retorno al ciclo celular? Los estudios se
han enfocado en el sistema inmune
adaptativo, el cual se basa en la
reprogramación de las células T naïve,
las mismas que se mantienen en un
estado de quiescencia, caracterizado por
el tamaño de células pequeñas, baja tasa
proliferativa y metabolismo basal bajo.
Esto lo realizan a través de una serie de
pasos (9):
Entrada al ciclo celular
Las células T naïve se mantienen en la
fase G0 del ciclo celular y experimentan
expansión clonal tras el reconocimiento
del antígeno (9).
Crecimiento celular
Las células T naïve se duplican casi el
doble de tamaño durante las primeras 24
horas después de la estimulación del
antígeno (10).
Metabolismo anabólico
Las células T se acumulan rápidamente
durante la salida de la quiescencia, lo que
requiere un aumento de aminoácidos,
lípidos y biosíntesis de colesterol para la
síntesis de la membrana. El aumento de
la demanda se cumple mediante la
glucólisis aerobia (11).
Absorción de nutrientes
La absorción de nutrientes también
aumenta para cumplir con las demandas
biosintéticas, además aumenta la
captación de glucosa, facilitada por el
transportador de glucosa 1 (GLUT1)
(12).
La remodelación de la
función mitocondrial
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El proteoma mitocondrial es remodelado
rápidamente y la biogénesis
mitocondrial es inducida durante la
salida de las células T de la quiescencia
(13).
De esta manera, la célula reingresa al
ciclo celular y cumple su función, como
en el ejemplo de las células T. Las
células madre hematopoyéticas (HSC)
también se han estudiado, entran en
estado quiescente para preservar su
capacidad de renovación y evitar
alteraciones genéticas causadas por la
división frecuente (14), las mismas que
permanecen en reposo y solo un pequeño
número entran en el ciclo celular. Sin
embargo, pueden salir de la quiescencia
y regenerar la hematopoyesis en
respuesta a diversos factores como la
pérdida de sangre (15).
Niveles de profundidad de la
quiescencia
Se han determinado células en estados
“quiescentes superficiales”,
denominados células “G alerta” o
“preparadas”, ya que pueden ingresar a
G1 y al ciclo celular más rápido que las
células “quiescentes profundas” (16)
(Figura 1).
Figura 1. El ciclo celular y la
quiescencia: el ciclo celular se divide
en fases específicas, es decir, G1, S, G2
y M. Las células pueden salir de este
ciclo proliferativo en G1 y entrar en el
estado de reposo G0. Estudios
recientes han demostrado que existen
diferentes niveles de profundidad de la
quiescencia. Tomado de van
Velthoven C. 2019 (16).
La quiescencia es importante en
situaciones patológicas, como cáncer,
enfermedades degenerativas e
infecciones microbianas. Dos sellos
distintivos del cáncer son la incapacidad
para sostener la quiescencia, resultando
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en una proliferación aberrante y la
incapacidad para provocar apoptosis
para detener estas células. La mayoría de
las muertes relacionadas al cáncer están
causadas por tumores secundarios
después del tratamiento del cáncer
primario; un factor persistente se piensa
que es la presencia de células
cancerígenas quiescentes, las cuales son
menos sensibles a los fármacos
antitumorales (17).
La formación de células quiescentes
contribuye a la persistencia de las
infecciones, como ocurre con
Mycobacterium tuberculosis (18) y
patógenos fúngicos como Cryptococcuss
spp. y Candida albicans, los cuales
pueden sobrevivir en un estado latente
dentro del macrófago del huésped
(19,20).
Senescencia
La senescencia celular es una detención
permanente del ciclo celular. La
senescencia representa una barrera
importante para la tumorogénesis al
limitar el crecimiento de células
potencialmente oncogénicas. Fue
descrita por primera vez en 1961 por
Hayflick y Moorhead, quienes
descubrieron que las células humanas
solo pueden dividirse un número
determinado de veces en cultivos. Se
conoce como senescencia replicativa
(SR) a la limitada capacidad proliferativa
de las células humanas in vitro (21–23).
Inductores de la senescencia
La senescencia se puede inducir
mediante la exposición de las células a
dosis subletales agudas o crónicas de
factores estresantes exógenos o
endógenos: senescencia prematura
inducidas por el estrés (SIPS). Muchos
tipos de células nunca agotan su
potencial replicativo máximo durante la
vida del organismo, pero sin embargo
están expuestos a diversos factores:
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ROS, compuestos citotóxicos del
ambiente y radiación (23).
La identificación de la senescencia
inducida por oncogenes (OIS) corrobora
el papel de la senescencia como supresor
tumoral. Las células senescentes en los
tumores se detectan principalmente en
estadios preinvasivos tempranos del
tumor, pero en estadios invasivos
posteriores ya no son detectables (24).
Además, las células cancerosas
deficientes en las vías de apoptosis o que
carecen de p53 y Rb conservan su
capacidad para experimentar
senescencia celular, lo que las hace
sensibles a la quimioterapia. Esta forma
específica de SIPS se conoce como
senescencia inducida por terapia (TIS).
Los fármacos citotóxicos en uso clínico
que inducen daño al ADN y, por lo tanto,
senescencia celular, abarcan:
bleomicina, camptotecina, cisplatino,
doxorubicina, etopósido, entre otros
(25).
Papel de la senescencia en situaciones
fisiológicas
La senescencia cumple múltiples roles
fisiológicos, tales como: supresión de
tumores, reparación de tejidos y
cicatrización de heridas, desarrollo
embrionario, degeneración relacionada
con la edad, promoción de la secreción
de insulina. Pero en la enfermedad, la
senescencia se relaciona con la edad:
aterosclerosis, enfermedad pulmonar y
diabetes (26).
La senescencia se puede categorizar en
tres condiciones: aguda, embrionaria y
crónica. La senescencia aguda se
produce en respuesta a estresores
discretos que se requieren para la
homeostasis tisular. Tanto las células
senescentes agudas como las
embrionarias parecen ser beneficiosas, y
su eliminación parece programada, a
través de la participación del sistema
inmunitario. Las células senescentes
generadas a través de estímulos crónicos
o inducidos por terapia son más
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perjudiciales. La senescencia crónica se
debe a un daño macromolecular lento a
largo plazo debido a estresores como el
plegamiento incorrecto de proteínas, la
agregación de proteínas, la disfunción de
la lámina nuclear, los cambios
epigenéticos y el acortamiento de los
telómeros (27).
Inhibición del ciclo celular
Existen dos vías supresoras tumorales
críticas que median la inhibición del
ciclo celular: las vías p53 y p16
(CDKN2A) / Rb (28).
En particular, p16 se ha relacionado con
un marcador relativamente sensible de
senescencia. En contraste, p53 está
involucrado en la regulación del ciclo
celular, respuesta al daño del ADN
(DDR), apoptosis y metabolismo (29).
Desencadenantes de la senescencia
La senescencia se inicia como una
respuesta a un ataque celular, lo que lleva
inicialmente a una detención transitoria
del ciclo celular. Si el estrés precipitante
es transitorio, la senescencia usualmente
no ocurre, y la célula puede reanudar el
ciclo después de la resolución del estrés
(30).
¿Qué ocasiona la SR? La senescencia es
un estado irreversible del ciclo celular
debido a que falta el sistema de
reparación de acortamiento de telómeros
o existe una actividad disminuida de la
telomerasa. Se atribuyó durante mucho
tiempo al acortamiento de los telómeros
y en humanos solo unos pocos estudios
pudieron correlacionar la longitud de los
telómeros con la longevidad y mejoría de
la salud en la vejez. En otros estudios, la
longitud de los telómeros de varios tipos
de células, incluyendo los leucocitos, no
se encontró que sean un factor de
predicción confiable de la edad biológica
y la mortalidad (31).
Aviv propone una hipótesis acerca de la
“paradoja de la longitud del telómero”: el
primer golpe de mutaciones que
conducen al cáncer a nivel de las células
madre es, por lo tanto, independiente de
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la longitud del telómero y conduce a la
expansión de clones de rápido
crecimiento. Luego, los impactos
adicionales inducen la transformación de
estos clones expandidos, pero aún
benignos, en cáncer. Por lo tanto, las
células de individuos con telómeros
constitutivamente largos sufren un
mayor riesgo de adquirir un segundo
impacto requerido para la
transformación maligna (26,32).
Fenotipo secretor asociado a la
senescencia (SASP)
Recordemos que las células senescentes
se caracterizan por: hipertrofia,
formación de cuerpos heterocromáticos
altamente densos, que se denominan
focos de heterocromatina asociados a la
senescencia (SAHF) para prevenir la
transcripción del ADN. Dentro del
cuerpo, las células senescentes se tornan
hiperfuncionales porque secretan varios
factores de crecimiento, moléculas
inflamatorias (quimiocinas, citoquinas),
proteasas y componentes de la matriz, lo
que se conoce como Fenotipo Secretor
Asociado a la Senescencia (SASP). Esta
actividad celular, fisiológicamente alta,
puede conllevar patologías como la
aterosclerosis o la hipertensión (33,34).
El SASP secreta una serie de factores:
interleucina-1 (IL-1) y la interleucina-6
(IL-6), que se expresan mediante células
epiteliales senescentes, fibroblastos y
otros tipos de células, formación de
tumores en las células vecinas y
quimiocinas (34).
La expresión del SASP es el resultado de
la activación crónica del DDR, en
respuesta a los agentes dañinos del ADN,
de la expresión de oncogenes o la
pérdida de supresores de tumores, del
aumento de ROS, de la disfunción de los
telómeros y de otros tipos de estrés
celular prolongado (35).
Durante las primeras etapas, los
componentes de la SASP promueven la
migración e infiltración de las células
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inmunes efectoras a través de la
secreción de citoquinas y facilitan la
reparación y remodelación de tejidos
mediante la liberación de factores de
crecimiento y proteasas; sin embargo, en
etapas posteriores, las células
senescentes persistentes impactan
negativamente en el microentorno
circundante al afectar la homeostasis
tisular a través de complejos efectos
celulares y no celulares autónomos (34).
(Figura 2)
Figura 2. La senescencia celular
genera un microambiente
protumorigénico: la senescencia
celular es inducida por varios
estímulos que conducen a la
acumulación de células senescentes en
tejidos envejecidos. El estado
senescente se caracteriza por la
activación de los potentes supresores
tumorales p16
INK4A
y / o p53, así como
por la secreción de varias citocinas
(por ejemplo, IL-6, IL-8), factores de
crecimiento por ejemplo, factor de
crecimiento derivado de plaquetas
(PDGF), metaloproteinasas de matriz
(MMP) y vesículas extracelulares
(EV). Este fenotipo secretor asociado a
la senescencia (SASP) genera un
microambiente protumorigénico,
induciendo la remodelación de la
matriz extracelular e inflamación.
Tomado de Schosserer M. 2017 (23).
Senescencia en la salud y en la
enfermedad
Los efectos de la senescencia en los
organismos en contextos específicos son
pleiotrópicos: a temprana edad, la
senescencia podría proteger a las células
de la transformación en tumores
primarios; sin embargo, en la vejez, las
células senescentes generan un
microambiente protumorigénico (21,30).
Se denominan células senescentes
primarias, porque son el resultado de
procesos normales de desgaste y
alteración inherente al mantenimiento
del tejido. A medida que la enfermedad
se inicia y progresa, se genera una ola
adicional de células senescentes en los
sitios de patología. Estas células
senescentes secundarias, como las
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células senescentes primarias, pueden
amplificar la progresión de la
enfermedad (27).
Senescencia en el desarrollo embrionario
Se han identificado en un número de
estructuras anatómicas transitorias en el
embrión en desarrollo y parecen jugar un
papel en la conformación de la
organogénesis (36).
Cicatrización de heridas
Se ha observado una activación rápida y
potente de p16
INK4a
en varios modelos de
heridas en animales adultos. Además de
la expresión de p16
INK4a
, las células con
otras características de senescencia se
observan en los sitios de la herida y
parecen importantes para la curación
(37).
Supresión tumoral
La senescencia celular es mejor conocida
como un mecanismo celular intrínseco
para prevenir la transformación
neoplásica. La pérdida de la función
p16
INK4a
y/o p53 es el evento genético
más común en los cánceres humanos, y
tal vez todos los cánceres albergan
eventos que interrumpen la senescencia
(30).
Inmunidad del huésped
Las células T en organismos envejecidos
expresan altos niveles de p16
INK4a
, así
como un subconjunto de factores de
SASP, y se ha sugerido que la
senescencia de células T con el
envejecimiento o la infección crónica
por VIH es la causa a una pérdida de
diversidad en el repertorio de células T y
el envejecimiento inmune. Se ha
demostrado que la replicación de ciertos
virus está alterada en las células
senescentes, y las células senescentes
pueden reclutar células inmunes innatas
que podrían prevenir la propagación de
una infección viral (30,38).
Aterosclerosis
La iniciación de la placa podría ser
impulsada por células endoteliales
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senescentes que, a través de la SASP y
los receptores de superficie, podrían
mediar la invasión inicial de los
monocitos circulantes en la pared del
bazo.
Las células endoteliales senescentes son
propensas a la apoptosis, lo que provoca
la filtración de la capa endotelial que
permitiría la extravasación de las
lipoproteínas de baja densidad (LDL)
oxidadas en la pared vascular (27,30,34).
(Figura 3)
Figura 3. Efectos perjudiciales de las
células senescentes: la acumulación de
células senescentes puede provocar
lesiones anatómicas (por ejemplo, una
placa aterosclerótica). La pérdida de
la capacidad de replicación de ciertas
células senescentes (por ejemplo,
células T, células B pancreáticas)
puede conducir a defectos en la
regeneración de los tejidos. La
ocupación de nichos fisiológicos por
las células senescentes puede afectar la
homeostasis del tejido. La elaboración
parácrina y endócrina de hormonas y
enzimas proinflamatorias promueve
la disfunción tisular localmente y a
nivel general. Tomado de He S. 2018
(30).
Diabetes mellitus tipo 2
El p16
INK4a
es expresado en las células β
del páncreas, y la pérdida de p16
INK4a
se
ha asociado con una mayor replicación
de las células β en ratones envejecidos.
Una interpretación de este resultado ha
sido que los individuos con una
susceptibilidad congénita de expresar
niveles aumentados de p16
INK4a
en las
células β disminuyen la replicación de
células β y aumentan el riesgo de
diabetes tipo 2 (39). La senescencia se
genera como consecuencia directa tanto
en la grasa como en el páncreas y
conduce a la progresión de la
enfermedad (27).
Cáncer
La senescencia dentro de las células
preneoplásicas limita su expansión y, por
lo tanto, es importante para el
mantenimiento de la integridad del
tejido; la senescencia, de esta manera,
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plantea una barrera para el desarrollo
incipiente del tumor (40). Las células
senescentes pueden proporcionar el
enlace entre el incremento de la edad y el
aumento de la inflamación y el cáncer
(35).
Inmunosenescencia
El sistema inmunológico del paciente
crítico persistente puede desarrollar un
fenotipo envejecido. Está bien
establecido que el sistema inmunológico
disminuye con la edad, lo que se
denomina inmunosenescencia. Las
características claves son una función
celular innata reducida, una relación de
las células naïve: células T de memoria
reducida y salida tímica reducida,
telómeros de linfocitos más cortos, un
mayor número de células T
funcionalmente senescentes y frecuencia
de linfocitos reguladores B reducidas.
Las consecuencias clínicas incluyen un
mayor riesgo de infecciones,
enfermedades autoinmunes y
enfermedades inflamatorias crónicas,
que también podrían ser un factor que
contribuya al mal resultado observado en
los pacientes de UCI (41–43). Es posible
que la persistencia de las células
senescentes en los tejidos durante el
envejecimiento y las enfermedades
relacionadas con la edad sea una
consecuencia de la incapacidad del
sistema inmunitario para eliminar las
células senescentes. Es de destacar lo
que se conoce como el paciente frágil,
que es un síndrome fisiológico, que se
asocia a edad avanzada, caracterizado
por la disminución de la reserva
funcional y de la resistencia a estresores
que le hacen más vulnerable y limita su
capacidad de recuperación tras una
lesión o enfermedad (26,44).
Utilidad clínica actual:
Para identificar a las células quiescentes,
realizadas en células in vivo, incluyen el
aislamiento de núcleos marcados en
tipos de células específicas, el marcado
biortogonal de ARN y proteínas, y la
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traducción de la purificación de
ribosomas (16).
Hasta la fecha no existe un único
marcador universal que pueda
diferenciar las células senescentes de las
células quiescentes. En su lugar, se
combinan múltiples marcadores para
identificarlas, como por ejemplo: al
aumento de p16
INK4a
, la activación de la
β-galactosidasa asociada a la
senescencia de la enzima lisosomal (SA-
β-gal), SAHF y la señalización
persistente de la DDR (45,46).
La edad molecular de un organismo se
podría estimar midiendo la carga
corporal total de células senescentes.
Esta noción de la edad molecular
debería, a su vez, resultar útil en algún
sentido clínico, como para predecir su
susceptibilidad a ciertas enfermedades o
la probabilidad de recuperarse de una
lesión dada (30).
Enfoque traslacional:
Conociendo la salida del ciclo de la
célula y promoviendo la reentrada del
ciclo de las células quiescentes es una
estrategia potencial para elaborar
tratamientos de enfermedades
infecciosas, autoinmunes y cáncer
(9,47).
(Figura 4)
Figura 4. Se ha demostrado que
muchos medicamentos disminuyen la
producción o secreción de varios
factores SASP: fenotipo secretor
asociado a la senescencia (SASP). En
particular, los compuestos que
interfieren con el factor nuclear (NF) -
kB, transductor de señal Janus
quinasa (JAK) / y el activador de la
transcripción (STAT), la proteína-
quinasa activada por mitógeno
(MAPK) y la vía de objetivo de la
rapamicina (mTOR) son actualmente
los más efectivos. Tomado de Soto-
Gámez A. 2017 (48).
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Dentro de las estrategias terapéuticas
están los glucocorticoides, porque se ha
demostrado disminución de la secreción
de componentes SASP seleccionados,
incluyendo la IL-6 (49). También con el
uso de la metformina: uno de los modos
de acción implica previniendo la
translocación de NF-kB al núcleo (64).
También se han investigado a las
estatinas. Los efectos inhibitorios de las
estatinas en la prenilación de proteínas
podrían ser debido al amortiguamiento
del SASP, y sus efectos antiinflamatorios
observados (50).
Los senolíticos, fármacos para eliminar
de forma selectiva las células
senescentes, que demostraron mejoría de
la función cardiovascular, reducción de
la osteoporosis, mejorando la
adipogénesis, reducción de la
lipotoxicidad, aumento de la sensibilidad
a la insulina; mejora de los fenotipos
vasculares establecidos asociados con el
envejecimiento y la hipercolesterolemia
crónica, así como la radioprotección y el
rejuvenecimiento de células madre de
tejidos envejecidos (51–54). Por
ejemplo, dentro de este grupo de
fármacos incluye la quercetina, dasatinib
y ABT263 o navitoclax (51,54,55).
En el estudio realizado por Orjalo
utilizando anticuerpos neutralizantes
anti-IL-1α o antagonistas de IL-1R
recombinante, redujo la secreción de las
citoquinas SASP IL-6 e IL- 8 (56). Del
mismo modo, debido a que mTOR
regula la expresión de IL-1α unida a la
membrana en células senescentes, los
inhibidores selectivos de mTOR, como
la rapamicina, también pueden interferir
con la IL-1α NF-kB que controla gran
parte de la SASP. (57,58)
El transductor de señal Janus quinasa y
el activador de la transcripción
(JAK/STAT), en células senescentes,
mantiene una retroalimentación positiva
de la IL-6 que ayuda a reforzar la
senescencia; por lo tanto, la
reprogramación de la SASP utilizando
inhibidores de JAK se ha investigado en
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cáncer y en disfunciones relacionadas
con la edad (59).
Los anticuerpos monoclonales dirigidos
contra IL-6, IL-8, VEGF o TGF-β ya
están en desarrollo o aprobados para el
mercado para el tratamiento de varios
tumores malignos (48).
La p16 actúa inhibiendo CDK4/6, por lo
tanto, el desarrollo de inhibidores
específicos como el palbociclib son
prometedores como reguladores de la
proliferación celular e inductores
terapéuticos de la senescencia, como en
cáncer de mama y melanoma (60,61).
Un nuevo agente senolítico es el péptido
FOXO4 modificado, que interfiere con la
unión de FOXO4-p53. FOXO4 es un
miembro de la familia FOXO de factores
de transcripción que se expresan
exclusivamente en células senescentes y
previene la muerte celular al unirse a p53
(62).
Otro enfoque prometedor que se
encuentra en ensayos clínicos para el
tratamiento del cáncer de pulmón es la
introducción de p53 como terapia génica.
Por lo tanto, las células cancerosas se
sensibilizan para la quimio y radioterapia
(63).
Una estrategia interesante para atacar
específicamente las células senescentes
fue descrita por Dörr, que determinó que
las células de linfoma inducidas por TIS
tienen una demanda de glucosa y energía
mucho más alta, así como un estrés
proteotóxico elevado que las células no
senescentes o células TIS que no
producen SASP. Se requiere que las
mitocondrias cumplan con las altas
demandas de energía de las células
senescentes y, de hecho, el agotamiento
de las mitocondrias fue capaz de reducir
los fenotipos de senescencia, incluido el
SASP in vitro e incluso prevenir la
aparición de senescencia en hígados de
ratón in vivo (62,64,65).
Las células senescentes aumentan los
fibroblastos del pulmón en pacientes con
fibrosis pulmonar, con el aumento de la
expresión del factor SASP. En ratones
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con fibrosis pulmonar causada por
bleomicina, el uso de dasatinib y
quercetina disminuyó las células
senescentes, redujo la inflamación
pulmonar y fibrosis, y alivió la
disfunción respiratoria (66).
Conclusiones:
Las células quiescentes pueden
volver a entrar en el ciclo celular
cuando se restablecen las
condiciones de crecimiento
favorables.
Las vías reguladoras de la
quiescencia forman una red de genes.
Este conocimiento podría impactar
profundamente en las estrategias
terapéuticas.
Un mejor entendimiento de la
quiescencia celular permitiría un
mejor objetivo hacia las células
cancerosas, y desarrollar fármacos
más específicos.
La senescencia celular es una forma
estable de detención del crecimiento
que funciona como salvaguardia
natural contra la transformación
oncogénica.
La senescencia es un objetivo
terapéutico potencial mediante el
cambio de la composición del SASP
o la destrucción selectiva de células
senescentes para prevenir el cáncer,
los efectos secundarios de las
terapias contra el cáncer o el manejo
de otras patologías distintas al
cáncer.
El sistema inmunológico en el
paciente crítico puede desarrollar un
fenotipo envejecido
(inmunosenescencia). Las
consecuencias clínicas incluyen un
mayor riesgo de infecciones o
enfermedades crónicas. La terapia
dirigida a este nivel abrirá nuevas
posibilidades terapéuticas en el
campo de la sepsis.
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del manuscrito no ha sido publicado previamente.
Fuente de financiamiento: Fondos propios.
