Revista científica digital INSPILIP Código ISSN 2588-0551
Revista científica INSPILIP. Disponible en: https://www.inspilip.gob.ec/ 1/24
Abril del 2021
RESUMEN
El ácido láctico o lactato es un marcador
bioquímico cuyo rol biológico se ha
acrecentado a medida que se incrementa
el conocimiento acerca de su
comportamiento bioquímico,
fisiológico, metabólico y
fisiopatológico. Precedentemente
descrito como un sustrato nocivo y luego
de a poco entendido como una vía vital
de supervivencia celular y sustrato
energético en condiciones extremas y
aún normales (sistema nervioso central).
Artículo de revisión:
Lactato: fisiología, bioquímica y metabolismo de la producción
energética celular
Lactate: physiology, biochemistry and metabolism of cellular energy
production
Vélez-Páez Jorge Luis
1,2
, https://orcid.org/0000-0002-6956-4475, jlvelez@uce.edu.ec;
Aguayo-Moscoso Santiago Xavier
1
, https://orcid.org/0000-0003-4919-5497),
drsaguayo@gmail.com;
Montalvo-Villagómez Mario
1
, https://orcid.org/0000-0003-2987-7095),
marpatmontvill@gmail.com
Jara González Fernando
1
, https://orcid.org/0000-0003-2132-7187),
fernandojarag@gmail.com
Vélez-Páez Pablo Andrés
1
, https://orcid.org/0000-0002-6392-3895),
pablomh2586@hotmail.com
Velarde-Montero Gustavo
1
, https://orcid.org/0000-0002-6530-1280),
dcgustavoldu@hotmail.com
Rueda-Barragán Fernando Enrique
2
, https://orcid.org/0000-0003-2132-7187;
fernandojarag@gmail.com
Torres-Cabezas Pedro
3,4
. https://orcid.org/0000-0003-0554-2135
drpedrotorrescab@gmail.com
Correspondencia: Jorge Luis Vélez Páez Email: jlvelez@uce.edu.ec
1.Hospital Pablo Arturo Suárez. Ecuador
2.Facultad de Ciencias Médicas – Universidad Central del Ecuador. Ecuador
3.Facultad de Ciencias de la Salud – Universidad Técnica del Norte. Ecuador
4.Hospital General Ibarra – Instituto Ecuatoriano de Seguridad Social. Ecuador
Identificación de la responsabilidad y contribución de los autores: Los autores declaran haber
contribuido de forma similar en la idea original (JV, SA, MM, FJ, GV, PV, PT, FR), diseño del
estudio (JV, FR), recolección de datos (JV, SA, MM, FJ, GV, PV, PT, FR), análisis de datos
(JV), redacción del borrador y redacción del artículo (JV, SA, MM, FJ, GV, PV, PT, FR).
Fecha de Ingreso: 09/09/2020
Fecha de aprobación: 27/01/2021
Fecha de Publicación: 01/04/2021
Acceso abierto
Citación
Vélez-Páez J. et al. Lactato:
fisiología, bioquímica y
metabolismo de la producción
energética celular. Revista
científica INSPILIP.2021. Vol.
5, Número 1.
DOI:
https://doi.org/10.31790/inspili
p.v5i1.6
El autor declara estar libre de
cualquier asociación personal o
comercial que pueda suponer un
conflicto de intereses en conexión
con el artículo, así como el haber
respetado los principios éticos de
investigación, como por ejemplo
haber solicitado las autorizaciones
de la institución donde se realizó el
estudio, permiso para utilizar los
datos, consentimientos informados
y en caso de tratarse de estudio
observacionales y ensayos clínicos,
autorización de un CEISH,
ARCSA, DIS, Medio Ambiente,
entre otros. Además la licencia para
publicar imágenes de la o las
personas que aparecen en el
manuscrito. Por ello la revista no se
responsabiliza por cualquier
afectación a terceros
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Al momento, la monitorización de
variables como el lactato representa un
objetivo de resucitación hemodinámica,
tan importante, que su descenso o
ascenso luego de reanimación
hemodinámica predice mortalidad en los
enfermos graves. En esta revisión se
representa el metabolismo del lactato y
por ende de la glucosa, sustancias que
comparten paralelismos bioquímicos y
metabólicos. Además, se destaca la
relevancia del hígado y del músculo
esquelético, así como la necesidad de
obtener enfoques traslacionales sobre la
presente temática.
Palabras claves: Lactato, Metabolismo
anaeróbico, Biomarcador.
ABSTRACT
Lactic acid or lactate is a biochemical
marker whose biological role has
increased as knowledge about its
biochemical, physiological, metabolic
and pathophysiological behavior
increases. Previously described as a
harmful substrate and then little
understood as a vital pathway for cell
survival and substrate
energetic in extreme and still normal
conditions (central nervous system). At
the moment, the monitoring of variables
such as lactate represents a goal of
hemodynamic resuscitation, so
important that its decrease or increase
after hemodynamic resuscitation
predicts mortality in critically ill
patients. This review represents the
metabolism of lactate and therefore
glucose, substances that share
biochemical and metabolic parallels. In
addition, the relevance of the liver and
skeletal muscle is highlighted, as well as
the need to obtain translational
approaches on the present subject.
Keywords: Lactate, Anaerobic
metabolism, Biomarker.
INTRODUCCIÓN
El lactato (2-hydroxypropanoate) es un
ácido hidroxicarboílico presente en el
cuerpo humano como 2 esteroisómeros
Lactato-L y Lactato-D, el primero de
importancia fisiológica, siendo su
principal fuente la glucosa y la alanina a
través de su conversión en piruvato (1-
2).
En 1950 Von Muralt describió 4 etapas
en el desarrollo de la química muscular
(3): Etapa pre lactato, ácido láctico,
fosforilación y mioglobina, y hace una
visión retrospectiva describiendo que
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desde 1808 Berzelius refirió la presencia
de cantidades elevadas de ácido láctico
en ciervos cazados lo que abrió la puerta
para que varios científicos continúen
aportando al conocimiento referente al
lactato, uno de los principales avances en
este campo fue el reporte de Meyerhof en
1920 , que demuestra que el glucógeno
es el precursor del lactato, y alrededor de
los años 1940 describe el ciclo Embem-
Meyerhof.
En cuanto a su aplicación médica, se
conoce que desde el año 1970 (4) el
lactato es considerado un metabolito
indicador de mortalidad (5) que resulta
de la hipoxia muscular y desde entonces
se han descrito varias teorías de su
contribución a la mortalidad y gravedad
en el paciente crítico (6-7-8).
En los siguientes párrafos se describe los
resultados de una búsqueda estructurada
con las palabras clave: lactato,
metabolismo anaeróbico, biomarcador
en inglés y en español, en las bases
Medline, Scopus, WoS, LILACS y
LATINDEX.
GLUCOSA Y SU METABOLISMO
La glucosa, es el sustrato energético de
preferencia en nuestro metabolismo
corporal, haremos un esquema rápido en
fases que intentará explicar su camino
desde que ingresa al organismo mediante
la dieta, hasta como se absorbe,
metaboliza, almacena y utiliza en nuestro
organismo.
FASE I
Los hidratos de carbono ingresan
mediante la dieta como polizacáridos, los
más conocidos son la sacarosa, lactosa,
almidones y en menor cuantía amilosa,
ácido láctico, alcohol, glucógeno, ácido
pirúvico.
La digestión de estas sustancias empieza
desde la boca, mediante una enzima
llamada ptialina (alfa-amilasa); se
continúa con la amilasa pancreática.
De esta forma todos los hidratos de
carbono terminarán a nivel intestinal
como maltosa, sacarosa y lactosa
(DIZACÁRIDOS); sobre estos sustratos
actuarán la MALTASA y alfa-
DEXTRINASA; la SACARASA y la
LACTASA (DIZACARIDASAS)
respectivamente que son enzimas
intestinales cuyo fin será descomponer
estos azúcares en monosacáridos
fácilmente absorbibles como la glucosa
(>80%) y la galactosa y fructuosa
(menos del 10%) (9).
FASE II
Ya absorbidos la glucosa
fundamentalmente y la pequeña
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proporción de galactosa y fructuosa (que
a nivel hepático se harán glucosa), deben
ingresar a la célula para generar energía
(el 90% o más de los hidratos de carbono
se utilizan para este propósito), y en
nuestro organismo la energía
fundamentalmente se basa en la
generación celular-mitocondrial de
fosfatos de alta energía llamados
adenosin trifosfato (ATP) (9-10).
Para este fin la glucosa debe ingresar a la
célula, y lo hace mediante un proceso
denominado difusión facilitada, que
parte del principio de paso de una
sustancia de mayor concentración a
menor concentración, pero difiere de la
difusión simple porque requiere de una
proteína transmembrana transportadora
de glucosa (GLUTs). Entonces la
glucosa entra al citoplasma celular
mediante DIFUSIÓN FACILITADA (9-
11-12)
Ya dentro del citosol, su carbono 6
(recordemos que la fórmula química de
la glucosa es C
6
H
12
O
6
) se fosforilará
generando un compuesto denominado
GLUCOSA 6 FOSFATO, esto se debe a
la acción enzimática de la
GLUCOCINASA (en el hígado) y a la
HEXOCINASA (en los otros tejidos); de
ésta forma la glucosa ya no puede salir
de la célula, ya que la unión con el
radical fosfato es irreversible, excepto a
nivel hepático, epitelio tubular renal y
células epiteliales intestinales en dónde
la enzima GLUCOSA FOSFATASA es
capaz de romper la unión con el radical
fosfato y permitir la salida celular de la
glucosa (9-10).
CICLOS BIOQUÍMICOS PARA
GENERACIÓN DE ATP
Ya en el citosol la glucosa tendrá
básicamente tres procesos que
terminarán en la generación
mitocondrial de 38 moles de ATP.
Éstas fases son:
1. Glucólisis o vía de EMBDEN
MEYERHOF.
2. Ciclo del ácido cítrico, ciclo de
los ácidos tricarboxìlicos o ciclo
de KREBS.
3. Cadena de transferencia de
electrones o fosforilación
oxidativa.
GLUCÓLISIS (EMBDEN
MEYERHOF)
Citosólica, la GLUCOSA (C
6
H
12
O
6
),
convertida en GLUCOSA 6-FOSFATO,
gracias a la fosforilación del carbono 6
por las enzimas HEXOCINASA o
GLUCOCINASA; será dividida en dos
moléculas de ácido pirúvico (C
3
H
6
O
3
)
mediante varias enzimas, la enzima
FOSFOFRUCTOCINASA, es la más
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importante, éste proceso es no
dependiente de O2, sin embargo las fases
posteriores mitocondriales si lo son; por
lo que la acumulación de ácido pirúvico
en condiciones de anaerobiosis (PASO
LIMITANTE) pararían la maquinaria
energética celular; esto hace que la célula
en éstas condiciones desfogue (efecto
desagüe) el ácido pirúvico
convirtiéndolo en ácido láctico (lactato)
mediante la enzima LACTATO
DESHIDROGENASA (LDH),
permitiendo de ésta forma la
sobrevivencia celular en condiciones
extremas, como ya veremos más
adelante. En esta reacción se generan a
más de las moléculas de piruvato, 2
ATPs y 4 átomos de hidrógeno a ser
oxidados posteriormente para formar
energía (ecuación 1) (9-11).
En la Tabla 1, se resume la glicólisis en
10 pasos fundamentales , cada uno con
una enzima responsable, como ya se
indicó en líneas previas la
FOSFOFRUCTOCINASA tiene un rol
preponderante en su regulación. Desde el
paso 6 se evidencia liberación de
energía.
PEP= fosfoenolpiruvato, DHAP= dihidroxiacetona
fosfato, ATP= adenosín trifosfato
Ecuación 1. Resumen Glucólisis
PRODUCTO FINAL:
2 PIRUVATO + 2 ATP + 4H
Tabla 1. Pasos de la Glicólisis.
Pasos
ATP
Paso 1
Un grupo fosfato se transfiere del
ATP a la glucosa y la transforma
en glucosa-6-fosfato.
Hexocinasa
Glucocinasa
Paso 2
La glucosa-6-fosfato se convierte
en su isómero, la fructosa-6-
fosfato.
Paso 3
Un grupo fosfato se transfiere del
ATP a la fructosa-6-fosfato y se
produce fructosa-1,6-bifosfato.
Paso 4
La fructosa-1,6-bifosfato se
rompe para generar dos azúcares
de tres carbonos: la
dihidroxiacetona fosfato (DHAP)
y el gliceraldehído-3-fosfato. Son
isómeros, pero solo el
gliceraldehído-3-fosfato puede
continuar directamente con los
siguientes pasos de la glucólisis.
Paso 5
La DHAP se convierte en
gliceraldehído-3-fosfato.
Paso 6
Dos semirreaciones ocurren
simultáneamente: 1) la oxidación
del gliceraldehido-3-fosfato, y 2)
la reducción del NAD en NADH +
H. La reacción es exergónica y
libera energía para fosforilar la
molécula y formar 1,3-
bifosfoglicerato.
Paso 7
El 1,3-bifosfoglicerato dona un
fosfato al ADP, y lo transforma en
una ATP y en el proceso se
convierte en 3-fosfoglicerato.
1
Paso 8
El 3-fosfoglicerato se convierte
en su isómero, el 2-
fosfoglicerato.
Paso 9
El 2-fosfoglicerato pierde una
molécula de agua y se transforma
en fosfoenolpiruvato (PEP). El
PEP es una molécula inestable,
lista para perder su grupo fosfato
en el paso final de la glucólisis.
Paso
10
PEP de inmediato dona su grupo
fosfato al ADP, y se forma la
segunda molécula de ATP. Al
perder su fosfato, PEP se
convierte en piruvato, el
producto final de la glucólisis.
1
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CONVERSIÓN DEL ÁCIDO
PIRÚVICO EN ACETIL CO-A.
Luego de generado el piruvato (2
moléculas); este se unirá a la coenzima A
y formará un compuesto denominado
acetil coenzima A (2 moléculas) gracias
a la acción de la PIRUVATO
DESHIDROGENASA, fundamental
para el inicio del ciclo de Krebs. En esta
reacción generará además CO2 y
fundamentalmente 4 átomos de
hidrógeno (4H), que se oxidarán más
adelante para formar ATP (ecuación 2)
(9-13).
CICLO de KREBS
Se produce en la membrana externa
mitocondrial, en dónde el ácido
oxalacético (oxalacetato) se combina
con la acetil CoA para formar el ácido
cítrico y luego una sucesión de
compuestos (oxalacetato-citrato-
cisaconitato-isocitrato-succinato-
alfacetoglutarato-succinil CoA-
fumarato-malato-oxalacetato) que
terminan en neoformación de
oxalacetato y reinicio por ende del ciclo
(9-10) (Figura 1).
Lo trascendente en cuanto a este ciclo es
que, aunque se forma poco ATP (2
moléculas, 1 por cada piruvato), se
generan 16 átomos de hidrógenos (16H),
que al igual que las reacciones anteriores
a posteriori generarán ATP (ecuación 3)
(9-10).
Ecuación 2. Resumen generación
Acetil CoA.
PRODUCTO FINAL:
2 ACETIL CoA + 2 CO2 + 4H
Ecuación 3. Resumen de producción
del ciclo de Krebs.
PRODUCTO FINAL:
4CO2 + 2CoA + 2 ATP + 16H
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Fuente: (modificado de https://nucleovisual.com/ciclo-de-krebs funcion-pasos-e-importancia/)
FOSFORILACIÓN OXIDATIVA
Hasta aquí hemos observado proceso
metabólicos complejos, que involucran
una cantidad importante de enzimas y
generan varios compuestos de nombres
difíciles de memorizar, pero la
producción de energía expresada en
cantidades de ATP es pobre, apenas 4
moléculas, dos en la glucólisis y dos en
el ciclo de Krebs. Esta carencia
energética aparente, se suplirá utilizando
los 24 átomos de hidrógenos que se
produjeron en las fases previas, éstos se
oxidarán en un proceso mitocondrial
llevado a cabo en la membrana interna,
llamado FOSFORILACIÓN
OXIDATIVA. En éste proceso, se
oxidan los átomos de H mediante
enzimas mitocondriales, lo cual genera
de cada H un electrón y un hidrogenión,
los electrones se combinarán con O2
para formar el radical oxidrilo que luego
de acoplará al hidrogenión y formará
agua (H2O), en éste proceso la
generación de energía es inmensa, y el
proceso especializado que lo logra se
denomina MECANISMO
QUIMIOSMÓTICO, el punto final de
éste proceso será que los hidrogeniones
con carga positiva pasen por una gran
ATPasa y ésta energía hará que el ADP
se convierta en ATP, el mismo deberá
llegar al citosol pasando por un proceso
de difusión facilitada a través de la
membrana mitocondrial interna y de
difusión simple a través de la membrana
mitocondrial externa (9-10-14).
Acotando la parte enzimática, la
Figura 1. Esquema del ciclo de Krebs.
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fosforilación oxidativa tiene cinco
complejos enzimáticos (Figura 2), que
son:
. Complejo I: NADH ubiquinona
oxidorreductasa.
. Complejo II: Succinato
ubiquinona oxidorreductasa.
. Complejo III: Ubiquinol
oxidorreductasa citocromo C.
. Complejo IV: Citocromo
oxidasa.
. Complejo V: ATP sintetasa.
Fuente:(modificado de https://www.pinterest.es/pin/814377545107603982/)
De estos complejos, solo el complejo II
es sintetizado por ADN nuclear; el resto
por ADN mitocondrial, por ello defectos
del genoma mitocondrial producen
disfunción de estos organelos que
generan enfermedades raras como los
síndromes MERRF (epilepsia
mioclónica con fibras rojas rasgadas)
(15-16) y MELAS (encefalomiopatía
mitocondrial, acidosis láctica y episodios
parecidos al accidente vascular
encefálico). Además, procesos
inflamatorios/infecciosos como la
SEPSIS pueden inhibir complejos
enzimáticos en cualquier punto de la
generación energética (glucólisis, ciclo
de Krebs, fosforilación oxidativa) y
hacer que la célula pese a presencia de
glucosa y oxígeno sea incapaz de generar
energía, situación que se denomina
Figura 2. Esquema de los complejos enzimáticos de la fosforilación oxidativa.
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HIPOXIA CITOPÁTICA (17-18-19).
También tóxicos como el cianuro de
potasio/tiocianatos producen un bloqueo
agudo y mortal del complejo IV de la
fosforilación oxidativa (citocromo
oxidasa), lo que lleva a una parálisis
energética celular y muerte en tiempo
corto (9-11).
RESUMEN DE LA PRODUCCIÓN
ENERGÉTICA AERÓBICA.
Glucólisis 4 ATPs, dos se
consumen en fosforilación inicial
de la glucosa (formación de
glucosa 6-P); por ende,
generación neta de 2 ATPs.
Ciclo de Krebs genera 1
molécula de ATP por vuelta,
glucosa se divide en dos
moléculas de piruvato, por ende,
se generan dos vueltas,
producción neta 2 ATPs.
Moléculas de H generadas 24 (4
en glucólisis, 4 en conversión a
acetil CoA y 16 en ciclo de
Krebs). De éstos 20 H se oxidan
por mecanismo quimiosmótico;
entonces cada par de H dará
como resultados 3 ATPs (30
ATPs en total).
Los 4 H restantes producirán
luego de oxidarse 2 moles de
ATP cada par (4 ATPs) luego del
primer paso en la fosforilación
oxidativa.
MOLES TOTALES de ATP
producidos: 38.
De este modo se almacena
456000 calorías en forma de
ATP, de 686000 posibles, el
excedente se libera en forma de
calor y la eficiencia porcentual
del proceso es de 66%.
LIBERACIÓN ANAERÓBICA DE
ENERGÍA
A lo largo de los tiempos los mamíferos
han evolucionado bajo diferentes
presiones metabólicas, siempre teniendo
el riesgo de inanición lo que podría
condicionar un consumo energético
total, como se ha mencionado el lactato
es una fuente alterna de energía, por lo
que no los mamíferos no lo excretan
completamente. (20)
En ausencia de oxígeno, se inutilizan las
vías mitocondriales de generación de
energía, por ende sólo se realiza la
glucólisis con la producción de piruvato,
como ya se apuntó esta reacción no
necesita oxígeno pero es
extremadamente ineficiente ya que sólo
utiliza 24000 calorías para la síntesis de
ATP por cada molécula de glucosa
metabolizada (3% de la energía total que
contiene una molécula de glucosa); sin
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embargo éste proceso permite la
supervivencia celular por unos minutos
en condiciones anaeróbicas.
Ahora, recordando la ley de acción de
masas, la cual dice que “a menudo que se
acumulan los productos finales de una
reacción química, la velocidad de la
reacción disminuye aproximándose a 0”;
entonces si los productos finales de la
glucólisis son el piruvato y los átomos de
hidrógeno (que se combinan con el NAD
para formar NADH
+
+ H), la
acumulación de cualquiera de éstos
sustratos conducirá a la parálisis
energética celular y por ende la muerte;
por ésta razón el ácido pirúvico generado
se metaboliza hacia ácido láctico,
proceso catalizado por la enzima
DESHIDROGENASA LÁCTICA
(Figura 3), entonces, la producción de
lactato lejos de ser nociva se vuelve
necesaria y otorga un desfogue celular,
evitando la acumulación de piruvato.
Figura 3. Actividad del lactato deshidrogenasa en la generación de lactato
Fuente: (Modificado de Guyton AC, Hall JE. Tratado de Fisiología Médica. 12ª ed. Madrid: Elsevier;
2011)
La estrategia anterior genera
expectativas claras con respecto al flujo
metabólico de los mamíferos: el
consumo de glucosa en los tejidos debe
superar con creces el consumo de lactato,
y la tasa de producción de lactato en todo
el cuerpo debe ser aproximadamente
igual al uso de lactato por parte del
hígado y los riñones para apoyar la
gluconeogénesis, lo que hace pensar en
que la producción rápida de lactato debe
compensarse con un consumo
relativamente rápido. (20).
Recientemente (21) se ha demostrado el
destino del lactato, mediante la
marcación del mismo con C13, dónde se
determinó que es fundamental en ciclo
del ácido tricarboxílico, estando presente
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en todos los tejidos del cuerpo, incluso
en pacientes con tumores.
Algo a mencionar es que la vía que se
comentó no es la única forma de producir
lactato, se ha documentado (1) que la
enzima ALT (alanina aminotransferasa)
cataliza una transaminación reversible
de L-alanina y α cetoglutarato lo que
termina produciendo glutamina y
piruvato, este último es reducido a L
lactato por la LDH.
Un rol muy importante en anaerobiosis e
hipoxia tiene el factor inducible por
hipoxia, cuyo papel lo describiremos a
continuación.
FACTOR INDUCIBLE POR LA
HIPOXIA (HIF).
El Factor Inducible por la Hipoxia-1
(Hypoxia Inducible Factor, HIF-1),
descubierto por Semenza y Wang en
1992, regula los cambios inducidos por
la hipoxia.
El Factor Inducible por la Hipoxia-1 es
un heterodímero compuesto por 2
subunidades: HIF-1a y HIF-1b. En
normoxia, HIF-1a se degrada por
hidroxilación y es destruido, sin
embargo, en situación de hipoxia, HIF-
1a no se degrada y se une a HIF-1b
formando HIF-1, el mismo que activa
diferentes genes convirtiéndose en un
regulador transcripcional de la respuesta
adaptativa a la hipoxia. La disminución
de la concentración de O2 tisular va a
elevar de forma exponencial y no lineal
la concentración de HIF-1. HIF1-alfa
regula la apoptosis mediada por hipoxia,
la proliferación celular y la angiogénesis
tumoral.
Se ha demostrado que la producción de
HIF-1 interactúa con enzimas y factores
de transcripción para controlar la
vascularización y crecimiento de tejido
(22).
El HIF-1 se lo encuentra prácticamente
en todos los tejidos humanos (cerebro,
corazón, pulmones, hígado, músculo
esquelético).
PRINCIPALES GENES
REGULADOS POR EL HIF-1
Bajo condiciones hipóxicas, HIF-1
activa la transcripción de más de 40
genes, de ellos la mayoría están
relacionados con la adaptación a la
hipoxia, y por ende con patología crítica
y medicina deportiva, su actuación está
enfocada básicamente en cuatro
funciones:
Transporte de oxígeno:
Eritropoyesis y metabolismo del
Hierro.
Eritropoyetina (EPO).
Eritropoyesis
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Transferrina. Transporte
de Hierro
Receptor de Transferrina.
Absorción de Hierro
Transporte de oxígeno:
Regulación vascular.
Factor de Crecimiento del
Endotelio Vascular
(VEGF). Angiogénesis,
formación de vasos
sanguíneos
iNOS. Producción de
Óxido Nítrico
Endotelina 1. Regulador
del Tono vascular
Metabolismo Anaeróbico:
Absorción y Transporte de
Glucosa y Glucólisis.
Transportador de Glucosa
1. Absorción de Glucosa
Fosfofructoquinasa L y
C. Glucólisis
Lactato Deshidrogenasa
A. Glucólisis
Aldolasa A y C.
Glucólisis
Proliferación Celular.
Factor de crecimiento
similar a la insulina 2
(IGF-2).
Proteínas transportadoras
1 y 3 del IGF-2.
En patología humana, la sobre expresión
de HIF1a se asocia con el desarrollo de
carcinoma renal no papilar.
Se ha demostrado el rol de HIF-1 en la
inflamación, Cramer y cols (23),
identificaron que el HIF-1 es necesario
para el metabolismo de las células
mieloides, es así que la sobreexpresión
de este factor resulta en un aumento local
de la respuesta inflamatoria (24),
mientras que una pérdida del mismo va a
aminorar la respuesta de las células
mieloides para mitigar la respuesta
bactericida.
Se ha establecido que HIF-1 puede
prevenir el daño al miocardio generado
por la isquemia, así mismo su
sobreexpresión se ha vinculado con
angiogénesis (25 y por ende incremento
de la oxigenación en el área isquémica
(26-27), esto podría indicar que se podría
usar el HIF-1 como base para la
terapéutica médica.
En 2019, el premio Nobel de Medicina y
Fisiología, fue otorgado a William Kaelin,
Gregg Semenza y Peter Ratcliffe, quienes
mediante trabajo combinado demostraron
que la respuesta por expresión génica a la
hipoxia, está directamente acoplada a los
niveles de oxígeno en la célula, lo que
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permite que se produzcan respuestas
celulares inmediatas a la baja concentración
de oxígeno a través de la acción del factor
de transcripción HIF.
RECONVERSIÓN DEL ACIDO
LÁCTICO EN PIRUVATO
Tras la restitución del aporte de oxígeno,
el metabolismo anaeróbico cesa, el ácido
láctico se convierte en piruvato e inicia
la cadena de reacciones ya descritas
previamente. Este proceso, aunque no
únicamente, se produce a nivel hepático.
Hay que hacer una mención especial con
respecto al miocardio, este órgano posee
la capacidad de convertir el ácido láctico
en pirúvico en condiciones de
anaerobiosis y por ende seguir siendo
eficiente energéticamente; este suceso se
da ya que este órgano está acostumbrado
a situaciones similares generadas por el
ejercicio intenso, por ejemplo.
TRANSPORTADORES DE
MONOCARBOXILATO
1. Proteínas monocarboxiladas o
trasportadores (lanzaderas) de
monocarboxilato (MCT), las
cuales trasportan lactato a través
de un sistema de cotransporte
acoplado a un protón (hidrógeno
H), situación muy relevante para
la regulación del equilibrio ácido
base (Figura 4).
2. Un intercambiador aniónico que
intercambia lactato por cloro (Cl)
o bicarbonato (HCO3).
3. Difusión de lactato no disociado.
En ejercicio intenso, es importante
indicar que el trasporte del lactato a
través del sarcolema muscular se da por
tres mecanismos:
Este mecanismo, juntamente a otros, es además un
sistema de regulación del pH a nivel muscular
(Modificado de Chicharro&Vaquero, 2006).
Figura 4. Mecanismo de transporte de lactato hacia
fuera la membrana muscular mediante las proteínas
transportadoras monocarboxiladas (MCT).
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Los MCTs se han estudiado
ampliamente en Medicina Deportiva, se
han identificado 14 isoformas (MCT1 a
MCT14). Se ubican en el tejido muscular
(músculo esquelético MCT1/ MCT4;
músculo cardíaco MCT1). En ejercicio
intenso la función de éstos trasportadores
es interiorizar directamente el lactato a la
mitocondria (transporte intracelular)
(28) sin haberse convertido en piruvato,
para convertirlo en piruvato a éste nivel
mediante la enzima LDH mitocondrial y
de ahí producir energía ingresando
directamente a los ciclos energéticos
(MCT1); o, también sacar lactato del
músculo para transportarlo a tejidos
como el hígado, riñón (transporte a otros
tejidos) u otros músculos (transporte
célula a célula) con fines glucolíticos
(MCT4) (figura 5) (29-30).
Figura 5. Ejemplos del destino e intercambio del lactato producido a nivel muscular
gracias al sistema de lanzaderas a través de las distintas isoformas de MCT.
1: precursor gluconeogénico en el propio musculo; 2: sustrato para ser oxidado en otros músculos
(incluyendo el miocardio) y 3: formación de glucógeno en el ciclo de Cori. (Extraído de
Chicharro&Vaquero, 2006).
Aunque los MCTs han sido
investigados en ejercicio, abrirían la
posibilidad de dirigir la investigación en
procesos de índole inflamatoria-
infecciosa, como la sepsis,
entendiéndose que en estas patologías la
ausencia de depuración de lactato en un
fuerte predictor de mortalidad (10-29)
ENFOQUE TRASLACIONAL
A continuación, enunciaremos algunas
utilidades derivadas de lo escrito en éste
artículo que tendrán aplicación
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traslacional, trasladando los
conocimientos en ciencias básicas hacia
la atención clínica y terapéutica.
Dizacaridasas: la inhibición de algunas
de estas enzimas retarda la hidrólisis de
los hidratos de carbono, se ha convertido
en una alternativa en el tratamiento de la
diabetes miellitus tipo II, se ha
demostrado que puede disminuir los
valores de hemoglobina glicosilada en
0.7 a 1%. Las proteínas transportadoras
transmembrana de glucosa (GLUTs),
sobre todo el tipo 4, se halla alterado en
la diabetes tipo II generando
insulinirresistencia, se ha convertido en
blanco farmacológico, por ejemplo, la
rosiglitazona, un activador de los
receptores activadores de la
proliferación de peroxisosamas
(PPARs), modula y regula la
insulinorressitencia, sin embargo, sus
efectos cardiovasculares la han vuelto
controversial.
Cualquier inhibición enzimática en las
rutas citosólicas (glucólisis), o
mitocondriales (ciclo de Krebs,
fosforilación oxidativa) harán que pese a
la existencia de adecuada cantidad de
oxígeno y glucosa no se pueda producir
una producción adecuada de ATP, por
ende hay acumulación de piruvato y
formación de lactato en condiciones
aeróbicas, situación particular
denominada HIPOXIA CITOPÁTICA,
que puede responder a etiologías
diversas como la SEPSIS, la
intoxicación por cianuro de
potasio/tiocianatos, trastornos genéticos
como la encefalomiopatía mitocondrial
(MELAS), entre otras.
El ácido láctico, aunque es un desfogue
que impide la parálisis energética
celular, cuando se eleva
prolongadamente y no se consigue
depuración en las 6 primeras horas tras la
resucitación de un enfermo, se convierte
en un predictor de mortalidad fiable, con
nivel de evidencia importante en las
guías de la Campaña de Sobrevivir a la
Sepsis (33).
De lo revisado en este artículo y en la
literatura mundial (33-36), la elevación
del ácido láctico podría deberse a
hipoxia, ausencia de oxígeno y posterior
glucólisis anaeróbica; sin embargo, en
presencia de la ya explicada hipoxia
citopática la producción de lactato puede
darse con situaciones de adecuada
oxigenación y perfusión. A esto
actualmente lo llamamos acidosis láctica
tipo A (flujo dependiente) y acidosis
láctica tipo B (flujo independiente)
respectivamente.
Estudios recientes experimentales en
ratones sobre miocitos cardíacos,
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demostraron que luego de inducir daño,
el poder de regeneración de estas células
es superior cuando sus mitocondrias
utilizan glucólisis aneróbica y no su
fuente usual energética, los ácidos
grasos. Es decir, la regeneración es
superior en ausencia de fosforilación
oxidativa y consecuente formación de
radicales libres, pese a que ésta vía es
altamente eficiente. Con base en el
conocimiento de que la enzima piruvato
deshidrogenasa quinasa 4 (PDK4),
inhibe la oxidación de la glucosa y
facilita el aprovechamiento de ácidos
grasos. Delecionaron el gen que codifica
esta enzima, e indujeron cardiopatía
isquémica; notaron que en ausencia de la
PDK4 en 6 meses aproximadamente
luego de inducida la noxa, hubo notable
mejoría de la función sistólica. Entonces
diremos que esta diana terapéutica es un
potencial blanco de estudio para mejorar
la recuperabilidad miocárdica en
pacientes con infarto agudo de
miocardio. (30)
Conflicto de interés:
Los autores declaran no tener conflictos de
interés con la publicación de este artículo.
Fuente de financiamiento:
Autofinanciado.
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