Código ISSN 2588-0551
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Revista cientíca INSPILIP - Volumen 6 - Número 2 - Mayo - Agosto 2022
6
6
Montalvo M, Montalvo Y,
Montalvo C, Jara F, Aguayo
S, et al. La autofagia como
mecanismo de defensa y
adaptación celular. INSPILIP.
2022; 6 (2).
Revista cientíca INSPILIP.
Volumen 6, número 2; año 2022,
mayo-agosto.
El autor declara estar libre de cualquier
asociación personal o comercial que
pueda suponer un conicto de intereses
en conexión con el artículo, así como
el haber respetado los principios éticos
de investigación, como por ejemplo
haber solicitado las autorizaciones
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estudio, permiso para utilizar los datos,
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responsabilidad de los autores.
Patricio Vega Luzuriaga
EDITOR EN JEFE
Mario Montalvo
a,c
, marpatmontvill@gmail.com
Yanira Montalvo
b
, ymontalvo@est.ups.edu.ec
Cristian Montalvo
b
, cmontalvol@est.ups.edu.ec
Fernando Jara
c
, fernandojarag@gmail.com
Santiago Aguayo
c
, drsaguayo@gmail.com
Pablo Vélez
d
, pablomh2586@hotmail.com
Daniel Torres
e
, danieltorresuci@hotmail.com
Pedro Torres
d,f
, drpedrotorrescab@gmail.com
Jorge Vélez
a,c
, jlvelez@uce.edu.ec
a. Universidad Central del Ecuador, Quito, Ecuador.
b. Laboratorio Clínico e Inmunológico, Inmunolab, Quito, Ecuador.
c. Hospital Pablo Arturo Suárez, Quito, Ecuador.
d. Hospital General de Ibarra del Instituto de Seguridad Social. Ibarra, Ecuador.
e. Hospital Docente de Calderón, Quito, Ecuador.
f. Universidad Técnica del Norte, Ibarra, Ecuador.
Correspondencia: Mario Montalvo Email: marpatmontvill@gmail.com
Identicación de la responsabilidad y contribución de los autores: Los autores declaran haber contribuido
de forma similar. Planteamiento clínico de la revisión, estrategia de búsqueda y búsqueda sistemática (MM,
YM, CM, JV); redacción, corrección ortográca, referencias bibliográcas (FJ, SA, PT); y revisión crítica
del contenido (PV, DT).
Fecha de Ingreso: 21/02/2022. Fecha de Aprobación: 22/04/2022. Fecha de Publicación: 05/05/2022.
La autofagia como mecanismo de defensa y adaptación celular
Autophagy as a mechanism of defense and cellular adaptation
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DOI: https://doi.org/10.31790/inspilip.v6i2.302
Artículo de revisión
Acceso abierto
Resumen
Citación
La autofagia constituye un mecanismo altamente especializado de adaptación celular que
se encarga de degradar y reciclar organelas disfuncionales, para lo que utiliza estructuras
especializadas (autofagosoma, autofagolisosoma), con el n de mantener la homeostasis
metabólica, calidad de las organelas citoplasmáticas y una respuesta regulada al estrés, cuya
nalidad es proteger a la célula, limitando el daño y muerte celular. Existen procesos de
autofagia selectiva que eliminan organelas especícas como acontece con la mitocondria,
recibiendo el nombre de mitofagia, que se encarga del control de calidad mitocondrial,
selecciona e ingiere mitocondrias dañadas para luego degradarlas, impidiendo de esta manera
la liberación de patrones de daño molecular (DNA mitocondrial), ya sea hacia el citosol o
hacia el espacio extracelular, y evitando de esta forma respuestas inmunes exageradas. La
autofagia interviene en muchos mecanismos siológicos de nuestro organismo, por lo tanto,
la desregulación de este proceso está involucrada en la siopatología de un buen número
de enfermedades que podrían beneciarse de su modulación. En el presente trabajo de
investigación se describen los procesos siológicos y siopatológicos involucrados con la
autofagia y mitofagia; analizaremos el papel que desempeñan en determinadas patologías.
Palabras clave: Muerte Celular Autofágica. Autofagia. Mitofagia.
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Abstract
Autophagy constitutes a highly specialized
mechanism of cellular adaptation that is
responsible for degrading and recycling
dysfunctional organelles, for which it uses
specialized structures (autophagosome,
autophagolysosome) in order to maintain metabolic
homeostasis, quality of cytoplasmic organelles and
a regulated response to stress whose purpose is to
protect the cell, limiting damage and cell death.
There are selective autophagy processes
that eliminate specic organelles as occurs with
the mitochondria, receiving the name of mitophagy
that is responsible for mitochondrial quality control,
selects and ingests damaged mitochondria and
then degrades them, thus preventing the release of
molecular damage patterns (mitochondrial DNA)
either to the cytosol or to the extracellular space, thus
avoiding exaggerated immune responses. Autophagy
intervenes in many physiological mechanisms of our
body, therefore the dysregulation of this process is
involved in the pathophysiology of a good number
of diseases that could benet from its modulation.
This chapter describes the physiological and
pathophysiological processes involved with
autophagy and mitophagy, we will analyze the role
they play in certain pathologies.
Key words: Autophagic Cell Death. Autophagy.
Mitophagy.
Introducción
El término autofagia se deriva de los vocablos
griegos “auto” y “phagein”, cuyo signicado es
comerse a sí mismo, este es un proceso altamente
especializado producto de la evolución característico
de las células nucleadas.
Constituye un mecanismo de defensa y adaptación
celular ante la agresión (de tipo genético, falta de
nutrientes, envejecimiento, toxinas ambientales, entre
otros), lo que activa un mecanismo de formación de
membranas especializadas que adoptan la forma
de vacuolas, llamadas autofagosomas, encargados
de secuestrar componentes intracitoplasmáticos
disfuncionales o dañados que posteriormente serán
degradados o reciclados en los lisosomas
1,2
.
La primera descripción de este proceso la realiza
Christian de Duve en 1960, identica a los lisosomas
y al autofagosoma. Sin embargo, el profesor Yoshinori
Ohsumi en el año 1992 describió de forma detallada
los procesos moleculares de la autofagia en levaduras,
a lo que denominó canibalismo celular; detalla
quince genes responsables de la codicación de las
proteínas que intervienen en la caracterización y
señalización celular de este proceso
1,3,4
.
La caracterización de los elementos de la
señalización de la cascada autofágica ha permitido
dividirla en seis etapas:
1) Inducción.
2) Formación del fagóforo.
3) Conjugación del fagóforo.
4) Procesamiento de la membrana del fagóforo.
5) Formación del autofagosoma.
6) Formación del autofagolisosoma y degradación
del sustrato o carga
5
.
Existen tres tipos de autofagia denominadas:
macroautofagia, microautofagia y autofagia mediada
por chaperona, cuya diferencia radica en la forma
como el sustrato ingresa al lisosoma para ser
degradado o reciclado, cada una de estas tiene
su propia caracterización y utiliza diferentes vías de
señalización
2,5–8
.
La autofagia puede ser selectiva, al involucrar
organelas citoplasmáticas especícas, por ejemplo: si
la organela involucrada es la mitocondria se denomina
mitofagia, proceso que juega un rol primordial en el
mantenimiento de la calidad mitocondrial, así como
en la regulación de la respuesta inmunológica
9–11
.
Este proceso altamente especializado denominado
autofagia juega un papel primordial en gran cantidad
de eventos siológicos, dando lugar al mantenimiento
de una adecuada adaptación metabólica, una
equilibrada respuesta al estrés y un óptimo control
de la calidad intracelular, de lo que se desprende que
una desregulación de este proceso se vincule con un
sinnúmero de enfermedades como el cáncer, trastornos
neurodegenerativos, enfermedades cardiovasculares,
trastornos inmunológicos, sepsis, entre otras
5
.
En el presente trabajo de investigación se describen
los procesos siológicos y siopatológicos
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Se han descrito algunos de los procesos de autofagia
selectiva más comunes, sin embargo, existen otros
que probablemente no resulten tan conocidos, se
mencionarán algunos de ellos sin extendernos:
“glucofagia (glucógeno), lisofagia (lisosomas),
nucleofagia (núcleo), pexofagia (peroxisomas),
ribofagia (ribosomas)”
5
.
Estructuras que participan en la autofagia
Antes de adentrarnos en los mecanismos moleculares
de la autofagia, es necesario familiarizarnos con
los términos de las estructuras involucradas en este
proceso:
Fagóforo: Es una estructura de doble membrana que
participa en el secuestro inicial de la carga o sustrato,
constituye el compartimento activo de la autofagia,
este se alarga, para luego expandirse y, nalmente,
cerrarse formando el autofagosoma
10,12,13
.
Autofagosoma: Es la estructura de doble membrana
producto del alargamiento, expansión y cierre
del fagóforo, en cuyo interior se encuentran los
sustratos a ser degradados
5,6,12,14,15
.
PAS: Es el punto de ensamblaje localizado en el
compartimento perivacuolar, en el que se inicia la
nucleación del fagóforo, en el caso de levaduras.
Sin embargo, en el mamífero no se ha logrado
identicar un equivalente a este punto
7–9,12,16,17
.
Cuerpo autofágico: es la estructura formada por la
membrana interna del autofagosoma que se libera
hacia el lisosoma durante la fusión; esta estructura en
los mamíferos no está presente
4,12,18
. (Figura 1).
involucrados con la autofagia y analizaremos el
papel que desempeñan en determinadas patologías
del paciente crítico.
Deniciones
Autofagia
Es un proceso altamente especializado producto de
la evolución característica de las células nucleadas.
Constituye un mecanismo de defensa y adaptación
celular ante la agresión (de tipo genético, falta de
nutrientes, envejecimiento, toxinas ambientales, entre
otros), lo que activa un mecanismo de formación de
membranas especializadas que adoptan la forma
de vacuolas, llamadas autofagosomas, encargados
de secuestrar componentes intracitoplasmáticos
disfuncionales o dañados que posteriormente serán
degradados o reciclados en los lisosomas
1,2
.
Autofagia selectiva
Es aquella que involucra organelas citoplasmáticas
especícas, se nombran de acuerdo con el sustrato
especíco a ser degradado y reciclado:
● Mitofagia: Encargada de la degradación y reciclaje
de las mitocondrias disfuncionales, proceso que juega
un rol primordial en el mantenimiento de la calidad
mitocondrial no solo porque degrada y recicla las
mitocondrias disfuncionales, sino porque, además,
promueve la génesis mitocondrial; interviene en los
fenómenos redox y de producción de energía (cadena
respiratoria y radicales libres de oxígeno), así como la
regulación de la respuesta inmunológica
5,9–11
.
● Lipofagía: Promueve la degradación y eliminación
de las gotitas de lípidos
5
.
● Ferritinofagia: Permite mantener el equilibrio y
homeostasis del hierro
5
.
● Xenofagia: Dirigida a la degradación especíca de
microbios asociada al sistema inmune innato, cuyo
objetivo es eliminar patógenos
5
.
● Agregofagia: Degradación y reciclaje de agregados
de proteínas
5
.
● ER-fagia o reticulofagia: Cuando el involucrado es el
retículo endoplásmico
5
.
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Mecanismos moleculares de la cascada autofágica
Los hallazgos hechos por el profesor Yoshinori
Ohsumi permitieron dividir a la autofagia en las
siguientes fases (1):
● Fase 1: Inducción dada por la activación del
complejo quinasa ULK ½.
● Fase 2: Formación del fagóforo (nucleación).
● Fase 3: Conjugación del fagóforo.
● Fase 4: Elongación y procesamiento de la
membrana del fagóforo.
● Fase 5: Formación del autofagosoma y captura
del sustrato o carga.
● Fase 6: Formación del autofagolisosoma y
procesamiento del sustrato.
La cascada autofágica se inicia por la presencia
de factores de estrés (inanición, infección, hipoxia,
estrés oxidativo, tóxicos, etc.).
Lo que da lugar a la participación de una serie de
proteínas de señalización conocida como el complejo
de iniciación, compuesto por el complejo protein
quinasa ULK1/2, ATG 13, RB1CC1 (llamado también
ATG11 o FIP200) y ATG101; este recibe dos tipos
de señales que convergen en el mTORC1 (objetivo
mecanicista del complejo 1 de rapamicina).
1) Si las señales son dadas por el estímulo de
nutrientes (aminoácidos), insulina, mTORC1 se activa
e inhibe al ULK1/2 evitando la formación del fagosoma.
Si las señales son dadas por injurias, décit de energía
mTORC1 se inactiva, permitiendo la activación del
ULK1/2 a través de la protein quinasa activada por
AMP (AMPK) y provocando la traslocación de este al
sitio de iniciación del fagosoma.
2) La segunda señal de iniciación puede ocasionarse
por cargas o sustratos de organelas citoplasmáticas
dañadas como acontece con la mitocondria, estas
pueden activar al complejo de iniciación por
interacción directa con RB1CC1, ULK1/2 fosforila
al complejo fosfatidilinositol 3-quinasa (PI3K)
clase III constituido por ATG14, Beclin 1, VPS34,
VPS15, generando fosfatidilinositol 3-fosfato (PI3P)
y produciendo la formación de las membranas
precursoras autofagosómicas (membranas de
aislamiento o fagóforo), en la que intervienen, además,
las vesículas ATG9
1,5,19
.
Una vez formado el fagóforo se produce el
reclutamiento de proteínas de la familia WIPI que
interactúan con PI3P y la proteína de transferencia de
lípidos ATG 2A/B, las que asociadas a las proteínas
de membrana multicapa VPM1 y TMEM41B
provenientes del retículo endoplásmico son
Fagóforo
mitocondria
disfuncional
Autofagosoma
Autofagolisosoma
Vacuola
hidrolasa vacuolar
Cuerpo autofágico
Figura 1. Estructuras que parcipan en la autofagia
Fuente: Modificado de Feng Y, He D, Yao Z, Klionsky DJ. The machinery
of macroautophagy. Cell Res. 2014;24(1):24–41.
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responsables de la elongación del fagóforo.
Finalmente, las proteínas WIPI2 reclutan al
complejo ATG12-ATG5-ATG16L1, que promueve la
conjugación de los componentes de la familia ATG8
(LC3 y GABARAB) y fosfatidiletanolamina (PE)
que dan lugar al alargamiento y cierre del fagóforo,
transformándose de esta manera en el autofagosoma
cuyos bordes se sellan gracias al ESCRT (complejo
de clasicación endosomal requerido para el
transporte); adquiere, además, proteínas receptoras
SNAP (SNARE) como la sintaxina 17 (STX17) y
YKT6.
Las que interactúan con SNAP29 y las proteínas
SNARE lisosómicas, permitiendo la fusión con los
lisosomas. Este paso se regula por el complejo HOPS,
EPG5 y PLEKHM1, obteniéndose como producto nal
el autofagolisosoma, cuya función será degradar y
reciclar las cargas o sustratos.
Mención especial merece la familia de proteínas
ATG8 que se encuentran en la membrana interna
del autofagolisosoma, pues estas reconocen cargas
selectivas dando lugar al proceso de autofagia
selectiva (mitofagia, ERfagia, lisofagia, etc.)
5,8,20
.
Cargas
Inducción, nucleación y
alargamiento
Nutrientes
e insulina
Energía
baja
mTORC1
AMPK
RB1CC1
ATG101
ATG13
ATG9
ATG12
Alargamiento y cierre
Autofagosoma
Lisosoma
Cierre (fisión)
Autolisosoma
Anclaje y fusión
degradación
SNAP29 SNAP29
YKT6
HOPS
EPGS
PLEKHM
STX17
ATG12
ATG12
ATG5
ATG10
ATG7
ATG8
ATG8
ATG4
ATG7
ATG3
PE
ATG8
ATG8
ATG16L1
BCL2
BENC1
VSP15
VSP34
ATG14
PI3P
WIPIs
ATG2A/B
Elongación
VMP1
TMEM41B
ULK1/2
ER
ESCRT
Adaptadores para el reconocimiento de sustrato
Adaptadores de carga general SQSTM1/p62,
NBR1, OPTN, NDP52, TAX1BP1
Adaptadores de mitofagia: BNIP3L/NIX,
BNIP3, FUNDC1, PHB2, BCL2-L-13, FKBP8
Adaptadores ER-fagi: FAM134B, RTN3L,
CCPG1, SEC62, ATL3, TEX264
Adaptadores de agrefagia: ALFY, UBQLN2
Adaptadores de ferri�nofagia: NCOA4
STX17
VAMP778
Figura 2. Cascada autofágica (macroautofagia)
Fuente: Modificado de Mizushima N, Levine B. Autophagy in Human Diseases.
N Engl J Med. 2020;383(16):1564–76).
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Tipos de autofagia
Dependiendo de la forma como se entrega la carga
al lisosoma se describen tres tipos de autofagia:
1. Macroautofagia: Es el proceso de autofagia más
estudiado, y la descripción de esta corresponde a lo
que ya se ha revisado previamente en los mecanismos
moleculares de la cascada autofágica, es una
f o r m a r e g u l a d a d e a u t o f a g i a e n r e s p u e s t a a s e ñ a l e s
ambientales y siológicas, que produce la formación
de membranas que nalmente derivarán en el
autofagosoma, que será el encargado de secuestrar
y capturar la carga o sustrato para entregarla al
lisosoma para su degradación
2,5,6,19
. (Figura 2)
2. Microautofagia: En esta forma de autofagia se
evidencia absorción directa de una porción del
citoplasma por invaginación y protrusión de la
membrana lisosomal, la que una vez que se ha
cerrado completamente da lugar a la degradación de
la carga o sustrato por hidrolasas lisosomales
5,19
.
(Figura 3)
3. Autofagia mediada por chaperonas: Este
mecanismo se encuentra mediado por el complejo
Hsc70 que actúa como acompañante o chaperona
encargada de reconocer a las proteínas que
contienen la secuencia KFERQ, las que son
transportadas hacia los lisosomas mediante la unión
a la proteína de membrana asociada a los lisosomas
(LAMP2A), en la que el sustrato o carga es traslocado
a través de la membrana e introducido al lisosoma en
el que es degradado por hidrolasas lisosomales
2,5,7,19
.
(Figura 4)
Autofagolisosoma
Figura 3. Microautofagia
Fuente: Modificado de Mizushima N, Levine B.
Autophagy in Human Diseases. N Engl J Med. 2020;383(16):1564–76
reconocimiento
de sustrato
Invaginación
fisión
degradación
Translocación
Chaperona
Reconocimiento
sustrato
Lisosoma
degradación
Figura 4. Autofagia mediada por chaperona
Fuente: Modificado de Mizushima N, Levine B. Autophagy in Human Diseases.
N Engl J Med. 2020;383(16):1564–76.
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Funciones de la autofagia
La autofagia es un proceso altamente especializado,
y como tal cumple funciones indispensables para
el mantenimiento, equilibrio y homeostasis celular.
A continuación, se presenta un resumen de las
funciones básicas de la autofagia:
Metabólica
Se considera una de las funciones primordiales de la
autofagia, pues permite la adaptación de las células a
las demandas metabólicas, en situaciones especícas
como la inanición o el ejercicio aeróbico en el que
las demandas son incrementadas, esta tiende al alza
con el n de incrementar, mejorar la degradación y
síntesis proteica proveyendo de la energía suciente
para el correcto funcionamiento celular. También es
indispensable en otros procesos, tales como:
a) La embriogénesis, donde ayuda al procesamiento
de las proteínas maternas con el n de asegurar el
adecuado aporte de nutrientes al embrión.
b) No menos importante es el papel que desempeña
en la génesis y diferenciación de varios tejidos como
son: el adiposo, intestino, eritrocitos, corazón, células
linfoides, testículos, ovarios, entre otros
5
.
Homeostasis
El mantenimiento de la homeostasis es esencial
para la supervivencia celular, en este contexto la
autofagia posee un rol protagónico, pues se encarga
de la degradación y eliminación de las organelas
citoplasmáticas defectuosas o dañadas, es decir,
ejerce un control de la calidad de los componentes
citoplasmáticos. Sosteniendo procesos de autofagia
selectiva (mitofagia, lipofagia, ferritinofagia)
5,20–22
.
Además, la autofagia ayuda a mantener niveles
adecuados de algunas proteínas que intervienen en la
activación de determinadas vías, por ejemplo: el sustrato
SQSTM1 (denominado p62), el que debe mantenerse
en niveles bajos con el n de inhibir la activación
exagerada de la vía del NRF2 (factor 2 relacionado con
el factor nuclear eritroide), que como resultado nal
puede llevar a fallo hepático y tumurogénesis
5,23
.
Inmunidad
La autofagia en la inmunidad ayuda al control de la
replicación y eliminación de los patógenos, lo que se
denomina xenofagia. Papel que lo ejerce mediante
la regulación de la respuesta inmune innata, que da
lugar a la señalización y producción de determinadas
citoquinas, que en denitiva darán lugar a la activación
del inamasoma. Regula también la respuesta inmune
adaptativa tanto en la regulación de los linfocitos
B y T, así como en la presentación del antígeno
5,24–26
.
Otras
La autofagia mantiene el genoma, reduce el
envejecimiento y promueve la longevidad.
Además, permite mantener inactivas a las células
madre (hematopoyéticas, intestinales, musculares,
neurales, etc.)
5,27,28
.
Implicaciones clínicas de la autofagia
La autofagia juega un rol primordial en un sinnúmero
de eventos siológicos que permiten el mantenimiento
de una adecuada adaptación metabólica, una
equilibrada respuesta al estrés y un óptimo control de
la calidad intracelular, por lo tanto, una desregulación
de este proceso determina un sinnúmero de
enfermedades, tales como: sepsis, cáncer, trastornos
neurodegenerativos, enfermedades cardiovasculares,
trastornos inmunológicos, entre otras
5
. A continuación,
describiremos algunas de estas patologías.
Bloqueo de la mitofagia en sepsis y su respuesta
inamatoria exagerada
La mitofagia es un mecanismo de defensa del
organismo asociado al sistema inmune innato, su
función es la fagocitosis selectiva de las mitocondrias
dañadas o disfuncionales, impidiendo de esta manera
la liberación de patrones de daño molecular (DNA
mitocondrial) hacia el citosol o fuera de la célula,
evitando de esta forma respuestas inmunes exageradas.
La disfunción de este mecanismo provoca respuestas
inmunes no controladas que determinan disfunción
multiorgánica y, en el peor de los casos, la muerte
29–31
.
Durante la sepsis las mitocondrias sufren daño por
diferentes mecanismos (hipoxia); el aclaramiento
de estas mitocondrias dañadas no es efectivo por
inhibición de la mitofagia, lo que no permite la fusión
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del autofagosoma con el lisosoma, por lo tanto, estas
mitocondrias dañadas no son degradadas, liberando
DNA mitocondrial ya sea hacia el citosol o hacia
el espacio extracelular, lo que activa e induce una
cascada de respuestas inamatorias excesivas por
tres vías, tal como se ilustra en la gura 5.
1) Activando al Toll-like-receptor 9 (TLR9).
2) Interactuando con el sistema inmune innato
mediado por inamasoma.
Por estas dos primeras vías, la respuesta va a ser la
secreción de IL-1ß e IL-18 y la expresión de genes
proinamatorios.
3) El ADN mitocondrial citosólico puede también
liberarse en el espacio extracelular por muerte celular
programada mediada por necroptosis. Ya en el
espacio extracelular, el ADN mitocondrial puede
estimular las células inmunes y también las células
epiteliales, lo que puede promover la lesión tisular y
la inamación sistémica.
Estudios recientes sugieren que el ADN mitocondrial
libre de células puede ser medido y usarse como
biomarcador pronóstico de severidad en pacientes
sépticos críticos, lo que podría ampliar estrategias de
diagnóstico y tratamiento precoz
30
.
La paradoja de la autofagia en el cáncer
En el cáncer la función que cumple la autofagia es
hasta cierto punto contradictorio y complejo, pues
sus funciones pueden considerarse contrapuestas
y depender de varios factores como: la etapa
evolutiva del cáncer y el estado mutacional de
algunas de las proteínas de señalización.
Puede poseer actividad antitumoral, recordemos
que mantiene estable al genoma, inhibe el estrés
oxidativo, suprime la activación de NRF2, inhibe
células epiteliales
TLR9
NF-KB
monocitos
infección
mitocondria
DNasa ll
Lisosoma
Autofagia (mitofagia)
ADNm
citosolico
necroptosis
biomarcador de sepsis
Mediadores
inflamatorios
ADNm extracelular
macrófagos
neutrófilos
células dendrí�ca
Ac�vación
Inflamasoma
mitocondria
disfuncional
Figura 5. Mitofagia en sepsis
Fuente: Modificado de Harrington JS, Choi AMK, Nakahira K.
Mitochondrial DNA in Sepsis. Curr Opin Crit Care. 2017;23(4):284–90.
Código ISSN 2588-0551
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las metástasis, mecanismos que se ven favorecidos
por la interacción con la inmunidad antitumoral
5,25,32
.
Sin embargo, también posee actividad
protumorigénica, es así que estaría implicada en
la homeostasis metabólica de la célula cancerosa,
pues la autofagia sería la encargada de proveerle de
la energía y nutrientes necesarios para el crecimiento
tumoral.
De tal manera que ejerce un papel protagónico incluso
mayor que el que desempeña en las células normales.
Además, la autofagia puede estimular la actividad
protumorigénica por otras vías como son:
1) Disminución de la proteína supresora de
tumores p53.
2) Inhibición de la expresión en la supercie de la
célula cancerosa del MHC I (complejo mayor de
histocompatibilidad clase I), suprimiendo de esta
manera la actividad antitumoral del sistema inmune
mediada por linfocitos CD8.
3) Incremento en la producción de metástasis
5,33–36
.
De todo lo que acabamos de mencionar, la pregunta
sería: ¿La autofagia ayuda o disminuye la producción
de tumores? Las respuestas a esta pregunta
probablemente serán contradictorias. Sin embargo,
para guardar equilibrio en la respuesta se podría decir
que la autofagia se considera uno de los muchos
factores inmersos en el control de la tumorigénesis.
Desregulación de la mitofagia en las enfermedades
neurodegenerativas
En el año 2006, Iongkyeong y Ming Guo identican
los genes PINK 1 y Parkin asociados a la enfermedad
de Parkinson. Youle y su grupo en sus estudios
demostraron que la vía PINK 1-Parkin es una vía
de señalización clave en el control de la mitofagia
de las neuronas
37–39
.
Estos hallazgos se consideran claves, pues varias
de las enfermedades neurodegenerativas, tales como
el párkinson, alzhéimer, huntington, tienen como base
mutaciones a nivel de los genes PINK 1 y Parkin, por
lo tanto, comparten en su siopatología la disfunción
mitocondrial con desregulación de la mitofagia
37,38
.
A nivel de nervios periféricos también se ha
observado enfermedades como: Charcot-Marie-Tooth
tipo 2, neuropatías axonales heredadas, asociadas
a mutaciones en proteínas que actúan en la función
mitocondrial. En consecuencia, se desglosa que
la mitofagia es indispensable para la homeostasis
axonal
37,40
.
En denitiva, la calidad mitocondrial, así como
un correcto funcionamiento de la mitofagia es
indispensable para el mantenimiento de las neuronas.
Disfunción mitrocondrial en ausencia de autofagia,
así es como envejecemos
Para explicar el ¿por qué envejecemos? Se ha
propuesto la teoría de los radicales libres, en la que
la disfunción mitocondrial se considera el inicio de
un círculo vicioso en el que se libera una importante
cantidad de radicales libres de oxígeno (ROS), que
provocan mutaciones en el ADN mitocodrial que
agravan aún más la disfunción mitocodrial.
En este contexto resulta lógico deliberar que la
mitofagia desempeña un rol extremadamente
importante, pues es la encargada de mantener la
calidad mitocondrial, de esto se deduce que su falla
o inhibición permitirá el incremento de mitocondrias
d a ñ a d a s o d i s f u n c i o n a n t e s c o n a u m e n t o d e l a
liberación de radicales libres de oxígeno, que en
término nal son responsables del envejecimiento.
En estudios experimentales con ratones envejecidos
se ha observado una desregulación a la baja de la
mitofagia en el tejido cerebral, así como reducción
en la expectativa de vida. En este contexto, es muy
posible que la pérdida de funciones de muchos
de los órganos relacionada con el envejecimiento
responda a una disminución de la mitofagia
37,41
.
Perspectivas futuras
A lo largo de este capítulo se ha descrito el rol y
las funciones que cumple la autofagia y resulta lógico
pensar que al considerarse un proceso altamente
especializado, con participación en diversos de
los mecanismos siológicos de los que depende el
mantenimiento de la homeostasis, ya sea metabólica,
control de calidad de las organelas citoplasmáticas,
adecuada respuesta al estrés; su desregulación estaría
involucrada en la siopatología de un buen número
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de enfermedades (sepsis, cáncer, neurodegenerativas,
envejecimiento, entre otras).
Las perspectivas que surgen resultan fascinantes y
numerosas. En el caso del cáncer, por ejemplo, los
estudios apuntan que la regulación a la baja, es decir, un
decremento de la autofagia, podría ser beneciosa. Y en
el caso de la sepsis, los trastornos neurodegenerativos,
el envejecimiento, probablemente se benecien del
estímulo o modulación de la autofagia.
El avance de la genética y el desarrollo de la
tecnología para el monitoreo de los procesos celulares
y especícamente la autofagia en un futuro muy
cercano proporcionarán primicias en el tratamiento de
enfermedades en las que hasta el momento no se ha
evidenciado un tratamiento ecaz
5
.
Conclusión
La autofagia se considera un proceso que posee un rol
primordial para el mantenimiento de la vida. El mayor
conocimiento de las funciones de la autofagia en la salud
humana nos permitirá utilizarla como blanco en las
estrategias tanto de diagnóstico como terapéutica en un
diverso número de enfermedades hasta hoy no tratadas
de forma ecaz. En efecto, debemos profundizar en los
aspectos siológicos y siopatológicos de este proceso
y sus implicaciones en la salud humana.
Agradecimientos
A nuestros pacientes que son nuestra motivación en la
búsqueda de la perfección cientíca.
Revisión por pares
El manuscrito fue revisado por pares ciegos y fue
aprobado oportunamente por el Equipo Editorial de la
revista INSPILIP.
Disponibilidad de datos y materiales
Los datos se sustentan este manuscrito están disponibles
bajo requisición al autor correspondiente.
Fuente de nanciamiento
La presente revisión bibliográca fue completamente
nanciada por los autores.
Conictos de intereses
Los autores no reportan conicto de intereses.
Referencias bibliográcas
1. Ramírez-Sagredo A, Alemán L, Villa M, Chávez
MN, García L, Lavandero S. Autofagia en el sistema
cardiovascular: pasado, presente y futuro. Rev Chil
Cardiol [Internet]. 2016;35:1–14. Available from:
https://scielo.conicyt.cl/pdf/rchcardiol/v35n3/
art04.pdf
2. Zhang J. Autophagy and mitophagy in cellular
damage control. Redox Biol [Internet]. 2013;1(1):19–
23. Available from: http://dx.doi.org/10.1016/j.
redox.2012.11.008
3. Deter RL, De Duve C. Inuence of glucagon, an
inducer of cellular autophagy, on some physical
properties of rat liver lysosomes. J Cell Biol.
1967;33(2):437–49.
4. Mizushima N, Yoshimori T, Ohsumi Y. The role
of atg proteins in autophagosome formation. Annu
Rev Cell Dev Biol. 2011;27:107–32.
5. Mizushima N, Levine B. Autophagy in human
diseases. N Engl J Med. 2020;383(16):1564–
76.
6. Schuck S. Microautophagy – distinct molecular
mechanisms handle cargoes of many sizes. J Cell
Sci. 2020;133(17).
7. Kaushik S, Cuervo AM. The coming of age of
chaperone-mediated autophagy. Nat Rev Mol Cell
Biol [Internet]. 2018;19(6):365–81. Available from:
http://dx.doi.org/10.1038/s41580-018-0001-6
8. Fujiwara Y, Wada K, Kabuta T. Lysosomal
degradation of intracellular nucleic acids-multiple
autophagic pathways. J Biochem. 2017;161(2):145–
54.
9. Karagiannidis I, Kataki A, Glustianou G, Memos
N, Papalois A, Alexakis N, et al. Extended
cytoprotective eect of autophagy in the late stages
of sepsis and uctuations in signal transduction
pathways in a rat experimental model of kidney
injury. Shock. 2016;45(2):139–47.
10. Giegerich AK, Kuchler L, Sha LK, Knape T,
Heide H, Wittig I, et al. Autophagy-dependent
PELI3 degradation inhibits proinammatory IL1B
expression. Autophagy. 2014;10(11):1937–52.
Código ISSN 2588-0551
https://www.inspilip.gob.ec
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Mario Montalvo
55
6
6
Revista cientíca INSPILIP - Volumen 6 - Número 2 - Mayo - Agosto 2022
Código ISSN 2588-0551
11. Klionsky DJ, Abdelmohsen K, Abe A, Abedin MJ,
Abeliovich H, Arozena AA, et al. Guidelines for
the use and interpretation of assays for monitoring
autophagy (3rd edition). Autophagy. 2016;12(1):1–
222.
12. Feng Y, He D, Yao Z, Klionsky DJ. The machinery
of macroautophagy. Cell Res. 2014;24(1):24–41.
13. Seglen PO, Gordon PB, Holen I. Non-selective
autophagy. Semin Cell Biol [Internet]. 1990 [cited
2021 Oct 11];1(6):441–8. Available from: https://
pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/2103895/
14. Fimia GM, Stoykova A, Romagnoli A, Giunta L, Di
Bartolomeo S, Nardacci R, et al. Ambra1 regulates
autophagy and development of the nervous system.
Nature. 2007;447(7148):1121–5.
15. Dunn WA. Studies on the mechanisms of
autophagy: Formation of the autophagic vacuole. J
Cell Biol. 1990;110(6):1923–33.
16. He C, Klionsky DJ. Atg9 tracking in autophagy-
related pathways. Autophagy. 2007;3(3):271–4.
17. Kim J, Huang WP, Stromhaug PE, Klionsky DJ.
Convergence of multiple autophagy and cytoplasm
to vacuole targeting components to a perivacuolar
membrane compartment prior to de Novo vesicle
formation. J Biol Chem. 2002;277(1):763–73.
18. Baba M, Ohsumi Y, Osumi M. Analysis of the
membrane structures involved in autophagy in
yeast by freeze-replica method. Cell Struct Funct.
1995;20(6):465–71.
19. Salazar-Ramírez K, Molinares-Rodríguez J,
Bolívar-González S. Molecular mechanisms of
autophagy and its role in cancer development. Rev
Fac Med. 2016;64(3):529–35.
20. Gatica D, Lahiri V, Klionsky DJ. Cargo recognition
and degradation by selective autophagy. Nat Cell
Biol [Internet]. 2018;20(3):233–42. Available from:
http://dx.doi.org/10.1038/s41556-018-0037-z
21. Pohl C, Dikic I. Cellular quality control by the
ubiquitin-proteasome system and autophagy.
Science (80- ). 2019;366(6467):818–22.
22. Wang Z, Zhang H. Phase separation, transition, and
autophagic degradation of proteins in development
and pathogenesis. Trends Cell Biol [Internet].
2019;29(5):417–27. Available from: https://doi.
org/10.1016/j.tcb.2019.01.008
23. Ueno T, Komatsu M. Autophagy in the liver:
Functions in health and disease. Nat Rev
Gastroenterol Hepatol [Internet]. 2017;14(3):170–
84. Available from: http://dx.doi.org/10.1038/
nrgastro.2016.185
24. Levine B, Mizushima N, Virgin HW. Autophagy
in immunity and inammation. Nature.
2011;469(7330):323–35.
25. Levine B, Kroemer G. Biological functions of
autophagy genes: A disease perspective. Cell
[Internet]. 2019;176(1–2):11–42. Available from:
https://doi.org/10.1016/j.cell.2018.09.048
26. Deretic V, Levine B. Autophagy balances
inammation in innate immunity. Autophagy.
2018;14(2):243–51.
27. Hansen M, Rubinsztein DC, Walker DW.
Autophagy as a promoter of longevity: insights
from model organisms. Nat Rev Mol Cell Biol
[Internet]. 2018;19(9):579–93. Available from:
http://dx.doi.org/10.1038/s41580-018-0033-y
28. Boya P, Codogno P, Rodriguez-Muela N. Autophagy
in stem cells: repair, remodelling and metabolic
reprogramming. Development. 2018;145(4):1–14.
29. Yin X, Xin H, Mao S, Wu G, Guo L. The role
of autophagy in sepsis: Protection and injury to
organs. Front Physiol. 2019;10(August).
30. Harrington JS, Choi AMK, Nakahira K.
Mitochondrial DNA in Sepsis. Curr Opin Crit Care.
2017;23(4):284–90.
31. Zhang H, Feng YW, Yao YM. Potential therapy
strategy: Targeting mitochondrial dysfunction in
sepsis. Mil Med Res. 2018;5(1):1–11.
32. Peña-Sanoja MJ, De Sanctis JB. Autofagia y
respuesta inmunitaria. Redalyc. 2013;54:325–37.
33. White E. The role for autophagy in cancer. J Clin
Invest. 2015;125(1):42–6.
34. Towers CG, Wodetzki D, Thorburn A. Autophagy
and cancer: Modulation of cell death pathways and
cancer cell adaptations. J Cell Biol. 2020;219(1):1–
15.
La autofagia como mecanismo de defensa y adaptación celular
Mario Montalvo
Código ISSN 2588-0551
56
https://www.inspilip.gob.ec
6
Revista cientíca INSPILIP - Volumen 6 - Número 2 - Mayo - Agosto 2022
6
35. Yamamoto K, Venida A, Yano J, Biancur DE, Gupta
S, Sohn ASW, et al. Autophagy promotes immune
evasion of pancreatic cancer by degrading MHC-I.
2020;581(7806):100–5.
36. Katheder NS, Khezri R, O’Farrell F, Schultz SW,
Jain A, Schink MKO, et al. Microenvironmental
autophagy promotes tumour growth. Nature.
2017;541(7637):417–20.
37. Um JH, Yun J. Emerging role of mitophagy
in human diseases and physiology. BMB Rep.
2017;50(6):299–307.
38. Clark IE, Dodson MW, Jiang C, Cao JH, Huh JR,
Seol JH, et al. Drosophila pink1 is required for
mitochondrial function and interacts genetically
with parkin. Nature. 2006;441(7097):1162–6.
39. Park J, Lee SB, Lee S, Kim Y, Song S, Kim S, et al.
Mitochondrial dysfunction in Drosophila PINK1
mutants is complemented by parkin. Nature.
2006;441(7097):1157–61.
40. Rizzo F, Ronchi D, Salani S, Nizzardo M, Fortunato
F, Bordoni A, et al. Selective mitochondrial
depletion, apoptosis resistance and increased
mitophagy in human charcot-marie-tooth 2A motor
meurons. Oxford journals. 2016;1–38.
41. Palikaras K, Lionaki E, Tavernarakis N.
Coordination of mitophagy and mitochondrial
biogenesis during ageing in C. elegans. Nature.
2015;521(7553):525–8.